다음 중 이마티닙(imatinib) 내성의 가장 흔한 원인으로, 2세대 약물 개발의 주요 표적이 된 BCR-ABL 돌연변이는?
1T315I 돌연변이로, 이마티닙과의 수소결합 형성에 필수적인 트레오닌이 이소류신으로 치환된다.✓ 정답
2M351T 돌연변이로, 키나아제 도메인의 활성화 루프 구조를 변화시킨다.
3F317L 돌연변이로, 이마티닙의 페닐 고리 결합 부위를 변형시키는 페닐알라닌 치환이다.
4Y253H 돌연변이로, 인산화 기질 결합 부위의 티로신이 히스티딘으로 치환된다.
5E255K 돌연변이로, 이마티닙의 소수성 포켓 결합을 방해하는 글루탐산 치환이 발생한다.
해설
T315I는 "게이트키퍼(gatekeeper)" 돌연변이로 불리며, ATP 결합 부위 입구의 트레오닌(T315)이 이소류신으로 치환되어 이마티닙과의 수소결합이 소실되고 입체적 충돌이 발생한다. 이 돌연변이는 1세대(이마티닙), 2세대(다사티닙, 닐로티닙) 모두에 내성을 나타내며, 3세대 포나티닙(ponatinib)이 이를 극복하기 위해 개발되었다.
약물학 - 항암제 내성 기전 해설
T315I 돌연변이는 BCR-ABL 티로신 키나아제의 ATP 결합 부위 입구에 위치한 게이트키퍼 잔기인 트레오닌(Thr) 315번이 부피가 큰 이소류신(Ile)으로 치환되는 변이입니다. 이로 인해 이마티닙과의 수소결합 형성이 불가능해지고 입체적 장애가 발생하여 약물 결합이 크게 저해됩니다. T315I는 이마티닙(1세대)뿐만 아니라 다사티닙(dasatinib)과 닐로티닙(nilotinib) 같은 2세대 약물에도 내성을 보이는 핵심 돌연변이입니다. 이를 극복하기 위해 개발된 3세대 포나티닙(ponatinib)은 삼중 결합을 통해 T315I 변이체에도 강력하게 결합할 수 있습니다. 국가고시에서 항암제 내성 기전 문제는 약물 결합 부위와 구조적 변화를 연결하여 출제되는 빈도가 높습니다.
임상 실무에서 이마티닙 내성이 의심되는 CML 환자의 경우, BCR-ABL 유전자 염기서열 분석을 통해 돌연변이 유형을 확인해야 합니다. T315I 돌연변이가 확인되면 2세대 약물(다사티닙, 닐로티닙)을 선택해도 무용하므로 즉시 포나티닙 또는 동종 조혈모세포이식을 고려해야 합니다. 특히 포나티닙은 동맥혈전증 위험이 높아 심혈관계 기저질환이 있는 환자에서는 주의가 필요하며, 투여 전 혈압, 지질 프로파일, 심전도 검사를 시행해야 합니다.