게피티닙(gefitinib)과 에를로티닙(erlotinib)의 공통된 구조적 특징으로 옳은 것은?

게피티닙과 에를로티닙은 모두 퀴나졸린 골격을 핵심 구조로 하는 1세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제이다. 이 퀴나졸린 고리가 EGFR의 ATP 결합 포켓에 삽입되어 키나아제 활성을 억제한다. 두 약물의 차이는 4번 위치와 6, 7번 위치 치환기의 종류에 있다.

표적항암제 구조분류학 해설 게피티닙(gefitinib)과 에를로티닙(erlotinib)은 모두 1세대 EGFR(epidermal growth factor receptor) 티로신 키나아제 억제제(TKI)로, 핵심 약효골격(pharmacophore)이 퀴나졸린(quinazoline) 골격이다. 이 퀴나졸린 고리는 아데노신 삼인산(ATP)의 아데닌(purine) 고리와 유사한 구조로 EGFR의 ATP 결합 부위(ATP-binding pocket)에 경쟁적으로 결합하여 티로신 키나아제 활성을 억제한다. 선택지 3의 설명이 정확하다.

다른 선택지를 분석하면 다음과 같다. 선택지 1의 벤즈이미다졸(benzimidazole) 골격은 이마티닙(imatinib, c-KIT·BCR-ABL 억제제)의 구조이다. 선택지 2의 피롤로피리미딘(pyrrolopyrimidine) 골격은 리고세르팁(rigosertib) 등 일부 TKI에서 보이나 ALK 억제제의 대표 구조는 아니다(크리조티닙(crizotinib)은 피라졸로피리미딘 유도체). 선택지 4의 피리미딘(pyrimidine) 골격은 라파티닙(lapatinib, HER2/EGFR 이중억제제)이 포함하나 게피티닙·에를로티닙의 핵심 골격이 아니다. 선택지 5의 인돌(indole) 골격은 수닝티닙(sunitinib, VEGFR·PDGFR 억제제)이 포함한다.

1세대 EGFR TKI인 게피티닙과 에를로티닙은 C-4 위치에 아닐린(aniline) 치환기, C-6과 C-7 위치에 에테르(ether) 또는 알콕시(alkoxy) 측쇄를 도입한 공통 구조를 가지며, 이 측쇄 차이가 약물의 선택성과 내성 프로필에 영향을 준다. 국가고시에서는 표적항암제를 구조 골격(quinazoline, pyrimidine, indole, benzimidazole 등)과 표적(EGFR, HER2, VEGFR, ALK 등)을 연결하는 문제가 매년 출제되므로, 각 골격에 해당하는 대표 약물을 반드시 암기해야 한다.

임상 실무에서 게피티닙과 에를로티닙의 구조적 유사성은 교차내성(cross-resistance)의 원인이 된다. EGFR exon 19 결실(deletion) 또는 exon 21 L858R 점돌연변이(point mutation)에 반응하는 1세대 TKI이지만, T790M 돌연변이(게이트키퍼 돌연변이, gatekeeper mutation)가 발생하면 두 약물 모두 내성이 생기므로 오시머티닙(osimertinib, 3세대 TKI, pyrimidine 골격)으로 전환해야 한다. 약사는 약력 상호작용 측면에서 게피티닙은 CYP3A4와 CYP2D6, 에를로티닙은 주로 CYP3A4에 의해 대사되므로 CYP 유도제(리팜핀(rifampin), 페니토인(phenytoin)) 또는 억제제(케토코나졸(ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole))와 병용 시 용량 조절이 필요함을 복약지도에 반영해야 한다.