췌장 선암(PDAC)의 발생 기전과 관련하여, 종양억제유전자(Tumor suppressor gene)의 불활성화(inactivation)에 해당하는 유전자 변이는?

심화 해설

임상 시나리오

핵심 개념

• 종양억제유전자 (Tumor Suppressor Gene) — 정상 세포에서 과도한 증식을 억제하는 유전자. 두 개의 대립유전자(Allele) 모두에 기능 상실 변이(결실, 무의미 돌연변이 등)가 발생해야 그 억제 기능이 사라져 암 발생에 기여함. (Knudson의 'Two-hit hypothesis'). 예: TP53, RB1, SMAD4.
• 종양유전자 — 정상 상태에서는 원유전자(Proto-oncogene)로 존재하며, 세포 성장과 분화에 관여. 돌연변이(점돌연변이, 증폭, 융합 등)로 인해 과도하게 활성화되면 암을 유발할 수 있음. 하나의 대립유전자에 변이만 있어도 기능 획득 효과를 나타낼 수 있음. 예: KRAS, HER2, MYC.
• KRAS 돌연변이 — 췌장 선암에서 90% 이상 발견되는 가장 흔한 변이. 주로 코돈 12, 13, 61에서 발생하는 점돌연변이로, GTPase 활성을 잃어 RAS 단백질이 지속적으로 활성화된 상태(GTP 결합 상태)로 고정됨. 이는 세포 증식 신호 경로(MAPK 경로)를 끊임없이 켜는 결과를 초래함.
• SMAD4 — Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) 수용체의 하위 신호 전달자. 세포 주기 정지, 세포 사멸(아폽토시스)를 유도하는 종양억제 경로에 핵심적. 췌장암에서 약 50%에서 결실 또는 돌연변이가 발생하며, 이는 종양의 국소 침습성 증가 및 예후 불량과 연관됨.
• Two-hit Hypothesis (두 번의 타격 가설) — Alfred Knudson이 망막모세포종 연구를 통해 제안한 종양억제유전자의 작동 기전. 유전성 암에서는 한 대립유전자는 생식세포 변이로(첫 번째 타격), 다른 하나는 체세포 변이로(두 번째 타격) 기능을 잃음. 산발성 암에서는 두 변이가 모두 체세포에서 발생해야 함.