조현병 환자의 무감동과 무의욕 같은 음성증상과 가장 관련이 깊은 신경전달물질의 변화는?

음성증상은 전전두엽으로 가는 중뇌피질 경로의 도파민 활성 저하와 관련되며 양성증상의 중뇌변연계 과활성과 방향이 반대다.

조현병의 음성증상(무감동, 무의욕, 사회적 위축, 언어 빈곤 등)은 양성증상(환각, 망상)과 신경생물학적 기전이 다릅니다. 도파민 가설(dopamine hypothesis)을 단순히 ‘도파민 과다’로만 외우면 함정에 빠지기 쉽습니다. 조현병에서 도파민 기능은 뇌 부위에 따라 방향이 다르게 나타나는데, 이 문제는 그 부위별 차이를 묻고 있습니다.

음성증상은 중뇌피질 경로(mesocortical pathway)의 도파민 기능 저하와 가장 밀접하게 연관됩니다. 중뇌의 복측피개영역(VTA)에서 전두엽 피질(특히 전전두피질)로 투사하는 이 경로는 동기, 계획, 정서적 반응, 집행 기능을 조절합니다. 이 경로의 도파민 전달이 감소하면 전두엽의 활성화가 떨어지면서 무감동(apathy), 무의욕(avolition), 사회적 철회 같은 음성증상이 나타납니다.

반면 양성증상은 중뇌변연계 경로(mesolimbic pathway)의 도파민 과활성과 관련됩니다. VTA에서 측좌핵(nucleus accumbens) 등 변연계로 투사되는 이 경로의 도파민 과다는 망상과 환각의 기전으로 설명됩니다. 혼동 주의! 보기 1번의 ‘중뇌변연계 도파민 과다’는 양성증상의 기전이지 음성증상의 기전이 아닙니다. 같은 도파민이라도 경로에 따라 증상 발현이 정반대 방향으로 나타난다는 점이 조현병 도파민 가설의 핵심입니다.

최근 종설들은 전통적 도파민 가설을 넘어 글루탐산(glutamate), 세로토닌, 콜린성 기능 이상도 음성증상과 인지기능 저하에 기여한다고 제시합니다. 특히 NMDA 수용체 기능 저하로 인한 글루탐산 전달 이상은 전두엽의 도파민 조절을 간접적으로 저하시켜 음성증상과 인지장애를 악화시킬 수 있습니다. 또한 전두엽과 해마의 시냅스 가소성(synaptic plasticity) 장애가 조현병 증상 전반에 관여한다는 관점도 있습니다.

구분관련 경로도파민 변화주요 증상양성증상중뇌변연계과다환각, 망상음성증상중뇌피질저하무감동, 무의욕, 사회적 위축

핵심! 항정신병약물의 작용 기전을 이해할 때도 이 구분이 중요합니다. 1세대(정형) 항정신병약물은 D2 수용체를 강하게 차단해 중뇌변연계의 도파민 과다를 억제하므로 양성증상에는 효과적이지만, 중뇌피질 경로의 도파민 기능을 더 떨어뜨려 음성증상을 악화시키거나 유발할 수 있습니다. 2세대(비정형) 약물이 세로토닌 5-HT2A 수용체 차단을 함께 하는 이유 중 하나는 전두엽의 도파민 분비를 간접적으로 증가시켜 음성증상과 인지기능에 일부 도움을 주기 위함입니다. 다만 현재까지 음성증상에 대한 약물 치료 효과는 제한적이며, 경두개자기자극술(TMS)이나 경두개직류자극술(tDCS) 같은 비약물적 치료도 연구되고 있습니다.

보기 2번의 세로토닌 합성 저하는 조현병의 일차적 병태생리로 확립된 기전이 아니며, 보기 4번의 아세틸콜린 과다와 보기 5번의 가바 수용체 과활성은 조현병 음성증상의 핵심 신경전달물질 변화로 제시되지 않습니다.