항이뇨호르몬(ADH)이 집합관 주세포에 작용하여 수분 재흡수를 증가시키는 기전으로 옳은 것은?

ADH는 집합관 주세포의 V2 수용체에 결합하여 세포 내 소포에 저장된 아쿠아포린-2를 내강 측 세포막으로 이동시킨다. 이를 통해 세뇨관 내강의 물이 세포 안으로 재흡수된다.

정답 해설

항이뇨호르몬(ADH), 즉 바소프레신(vasopressin, VP)이 집합관 주세포(principal cell)에서 수분 재흡수를 증가시키는 핵심 기전은 세포 내 저장되어 있던 아쿠아포린-2(Aquaporin-2, AQP2)를 세포의 정점막(apical plasma membrane)으로 이동시키는 것이다 ^[1]. AQP2는 물 분자가 세포막을 통과하는 통로 역할을 하는 단백질로, 평소에는 세포질 내 소포(intracellular vesicles)에 머물러 있다 ^[1].

이 과정을 단계별로 살펴보면, 먼저 뇌하수체 후엽에서 분비된 ADH가 집합관 주세포의 기저외측막(basolateral membrane)에 있는 바소프레신 V2 수용체(V2R)에 결합한다 ^[4]. V2R은 G-단백질 연결 수용체(GPCR)의 일종으로, 이 결합은 세포 내 신호전달 연쇄반응을 촉발한다 ^[4]. 구체적으로는 아데닐산 고리화효소(adenylyl cyclase)가 활성화되어 세포 내 cAMP 농도가 상승하고, 이어서 단백질 인산화효소 A(PKA)가 활성화된다. PKA는 소포에 저장되어 있던 AQP2 단백질의 세린 잔기를 인산화시키고, 이 신호를 받은 AQP2 함유 소포가 정점막 쪽으로 이동하여 세포막과 융합함으로써 AQP2가 정점막에 삽입된다.

정점막에 삽입된 AQP2는 관강(lumen) 내 저장액(hypotonic fluid)의 물 분자가 세포 안으로 들어오는 통로를 제공한다. 세포 내로 유입된 물은 기저외측막에 항시 발현되어 있는 아쿠아포린-3(AQP3)와 아쿠아포린-4(AQP4)를 통해 간질(interstitium)로 빠져나가 혈류로 재흡수된다. 이처럼 ADH에 의한 수분 재흡수 조절의 일차적이고 속도 제한적인 단계는 AQP2의 정점막으로의 전위(translocation)이다.

이 기전의 임상적 중요성은 신성 요붕증(Nephrogenic Diabetes Insipidus, NDI)에서 극명하게 드러난다. NDI는 신장이 ADH에 저항성을 보여 소변을 농축하지 못하는 질환으로, 약 90%의 사례는 V2R을 암호화하는 AVPR2 유전자의 돌연변이로 인해 X-연관 열성으로 유전된다 ^[2]. 나머지 약 10%는 AQP2 자체를 암호화하는 AQP2 유전자의 돌연변이에 기인하며, 이는 상염색체 우성 또는 열성 유전 패턴을 따른다 ^[2]. 즉, V2R에 문제가 있어 ADH 신호를 받지 못하거나, AQP2 단백질 구조에 이상이 있어 정상적으로 정점막으로 이동하거나 물 통로 기능을 수행하지 못하는 경우 모두 다량의 묽은 소변(polyuria)과 이차적인 다음(polydipsia)이 발생한다.

AQP2의 조절 이상은 수분 대사 질환에서 더 넓은 의미를 가진다. AQP2 기능 항진은 고혈압이나 심부전과 같은 체액 과부하 상태의 병태생리와 연관되며, 이 때문에 AQP2는 새로운 치료 표적으로 주목받고 있다 ^[1]. 또한 만성 콩팥병(CKD) 초기 단계에서도 바소프레신과 AQP2의 변화가 신장 손상 진행에 매개자 역할을 할 수 있음이 동물 모델 연구를 통해 제시되고 있다 ^[3].