간경화 환자가 평소 용량의 진정제 투여 후 오래 처진다. 관련된 약동학 변화는?

간기능 저하는 약물 대사·제거를 늦추어 진정 작용을 연장시킬 수 있다.

간경화 환자에서 약물의 작용 시간이 길어지거나 진정 효과가 과도하게 나타나는 현상은 단순히 ‘간이 나빠서’가 아니라 약동학(pharmacokinetics)의 여러 단계가 복합적으로 변하기 때문입니다. 특히 간 대사(hepatic metabolism)와 제거(elimination)의 감소가 가장 직접적인 원인이며, 이는 간경화로 인해 약물을 분해하는 간세포의 기능이 떨어지고 간으로 들어가는 혈류량도 줄어들기 때문입니다 ^[1][2].

진정제나 마약성 진통제(opioids)의 상당수는 간에서 산화(oxidation) 과정을 거쳐 비활성화됩니다. 간경화가 진행되면 간세포의 대사 효소 활성이 저하되어 이 산화 과정이 느려지고, 결과적으로 약물이 체내에 오래 남게 됩니다. 예를 들어 페티딘(meperidine), 트라마돌(tramadol), 알펜타닐(alfentanil) 같은 약물은 간경화 환자에서 약물 청소율(clearance)이 감소하여 반감기가 길어지고 진정·호흡억제 작용이 증폭될 수 있습니다 ^[3]. 벤조디아제핀 계열 진정제인 아디나졸람(adinazolam)도 간경화 환자에서 대사가 지연되어 정신운동 수행 능력 저하가 더 오래 지속된다는 연구 결과가 있습니다 ^[4].

보기 1번의 ‘간 초회통과 효과 증가’는 오히려 반대입니다. 간경화에서는 간세포 기능 저하와 함께 문맥-전신 단락(portal-systemic shunting)이 생기면서 간을 거치지 않고 약물이 전신 순환으로 들어가는 비율이 높아집니다. 따라서 초회통과 효과는 감소하고, 경구 투여 시 생체이용률(bioavailability)은 증가합니다 ^[1][2]. 이 때문에 간 추출률이 높은 약물을 경구로 투여할 때는 초회 통과를 덜 거치면서 혈중 농도가 예상보다 높아질 수 있어 초기 용량을 줄여야 합니다 ^[2].

보기 3번의 ‘혈장 단백결합률 증가’도 간경화에서는 일반적으로 반대 방향으로 변합니다. 간에서 알부민이 합성되는데 간경화로 알부민 합성이 줄면 혈장 단백결합률은 감소합니다. 단백결합률이 감소하면 유리형(free fraction) 약물 농도가 높아져 약리 작용이 일시적으로 강해질 수 있지만, 동시에 분포와 제거도 영향을 받습니다 ^[1]. 다만 이 문제의 핵심은 ‘평소 용량 투여 후 오래 처지는’ 현상이므로, 일차적으로는 대사와 제거 감소로 설명하는 것이 가장 정확합니다.

보기 5번의 ‘약물 분포용적 감소’는 간경화에서 복수나 부종으로 체액량이 늘어나는 경우 분포용적이 오히려 증가할 수 있습니다. 분포용적이 커지면 반감기가 길어질 수 있지만, 이 역시 진정 작용 지속의 주된 기전은 아닙니다.

핵심! 간경화 환자에서 약물 작용이 길어지는 가장 중요한 약동학적 변화는 간 대사 효소 활성 저하와 간 혈류량 감소로 인한 약물 대사 및 제거의 감소입니다. 국시에서는 ‘간 질환에서 고추출률 약물의 초회통과 효과는 감소하고 생체이용률은 증가한다’, ‘저추출률 약물은 주로 대사 효소 활성 저하의 영향을 받아 청소율이 감소한다’는 구분이 자주 출제됩니다 ^[2].

혼동 주의! ‘초회통과 효과 증가’와 ‘간 대사 감소’를 혼동하지 않아야 합니다. 초회통과 효과는 간경화에서 감소하지만, 이는 약물이 간에서 덜 파괴되어 전신 순환으로 더 많이 들어간다는 뜻입니다. 이후 전신 순환에 들어온 약물은 간 대사와 제거가 감소되어 있어 오래 머물게 됩니다. 즉, 경구 투여 시 초회통과 감소로 혈중 농도가 높아지고, 대사·제거 감소로 작용 시간이 길어지는 두 가지가 함께 나타날 수 있습니다 ^[1][2][3].