歷史上penicillin與cephalosporin的交叉反應性曾估計達10%，但受到早期cephalosporin混有penicillin、第一代藥物較大側鏈相似、納入非IgE皮疹等因素干擾。現代資料整體約1~2%，與penicillin側鏈不同的cephalosporin更低(cefazolin獨特側鏈極低)。然而真正penicillin過敏性休克(蕁麻疹、血管性水腫、喘鳴、低血壓)仍須謹慎，與遠期皮疹不同。標準護理：(1) 詳述過敏史 — 反應種類、發生時間、嚴重度、處置 — 正確記錄；(2) 與處方者及藥劑部溝通，判斷原反應屬非嚴重(延遲性斑丘疹、腸胃症狀)或嚴重(IgE介導的過敏性休克或SJS/TEN)；(3) 非嚴重病史多可使用cefazolin及多數3~5代cephalosporin；嚴重IgE史則諮詢過敏科、可監測下試驗劑量或改用替代藥物(vancomycin、clindamycin或視適應症)；(4) 一律拒絕全部β-內醯胺類會奪去重要選項。拒絕全部β-內醯胺類、無視病史、未評估即先給diphenhydramine皆不恰當。