코데인은 CYP2D6 효소에 의해 모르핀으로 전환되는 전구약물이다. 생성되는 모르핀의 양은 유전자형에 따라 크게 달라져, 불량 대사자는 진통 효과가 거의 없는 반면 초고속 대사자는 코데인을 매우 높은 모르핀 농도로 빠르게 전환하여 생명을 위협하거나 치명적인 호흡 억제 위험을 초래한다. FDA는 다음과 같은 엄격한 블랙박스 경고를 발령했다: (1) 12세 미만 모든 소아에게 모든 적응증에 대해 사용 금기; (2) 18세 미만 소아의 편도 절제술 또는 아데노이드 절제술 후 수술 후 통증에 사용 금기, 일반 용량에서도 사망 사례가 보고되었기 때문; (3) 수유 중인 여성에게 금기, 모르핀이 모유로 이행되어 영아의 호흡 정지로 인한 사망을 초래했기 때문; (4) 12~17세 청소년 중 비만, 수면 무호흡증, 중증 폐 질환이 있는 경우 호흡 위험이 중복되므로 주의; (5) 트라마돌은 소아 및 수유부에 대해 본질적으로 동일한 경고가 적용된다. 이러한 대상군에서 보다 안전한 대안으로는 아세트아미노펜, 이부프로펜(생후 6개월 이상), 또는 필요 시 단기간 중증 통증에 하이드로코돈이나 옥시코돈 같은 비코데인 계열 오피오이드를 사용할 수 있다. 용량을 반으로 줄이거나, 두 처방 중 하나만 거부하거나, 처방된 그대로 수용하는 것은 모두 안전하지 않다. 간호사는 처방의에게 연락하여 블랙박스 경고를 전달하고 처방 변경을 요청해야 한다.
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