セロトニン作動性のSSRIとMAO阻害薬を併用すると、致死的となりうる三徴（精神状態の変化、自律神経不安定、神経筋の過活動）を特徴とするセロトニン症候群を引き起こす。MAO阻害薬を開始する前の標準的なルールは、ほとんどの抗うつ薬では14日間の休薬であるが、フルオキセチンの場合は、その長時間作用型活性代謝物であるノルフルオキセチンの半減期（7～15日）を考慮して、5週間（35日以上）の休薬が必要である。MAO阻害薬が開始されたら、患者はチラミン制限食（熟成チーズ、塩漬け肉、発酵大豆、生ビール、赤ワイン、ソラマメなどを避ける）も開始し、交感神経刺激作用のある市販薬を避け、MAO阻害薬服用中の携帯カードを常に携帯する。同日切り替え、重複投与、休薬期間なしの戦略はいずれも危険なセロトニン過剰状態を招く。