ペニシリンとセファロスポリンの交差反応率の過去の推定値は10％と高かったが、これは初期のセファロスポリンがペニシリンに汚染されていたこと、旧世代の薬剤ほど側鎖の類似性が高いこと、そして非IgE性の発疹を含めていたことにより交絡を受けていた。現在のデータでは全体の交差反応率は約1～2％であり、ペニシリンと異なる側鎖を持つセファロスポリンではさらに低い（セファゾリンは特有の側鎖を持ち、交差反応性は非常に低い）。しかしながら、真のペニシリンアナフィラキシー（じんま疹、血管浮腫、喘鳴、低血圧）には注意が必要であり、遠い過去の発疹とは異なる。標準的な看護アプローチ：（1）詳細なアレルギー歴を聴取する――どのような反応か、どれくらい前か、重症度、どのような対応をしたか――を正確に記録する、（2）処方医および薬剤師と連絡を取り、最初の反応が非重症（遅延型の斑状丘疹状発疹、消化器症状）か重症（IgE介在性アナフィラキシーまたはSJS/TEN）かを判断する、（3）非重症の既往であれば、セファゾリンおよびほとんどの第3世代から第5世代セファロスポリンは通常許容される；重症のIgE反応既往であれば、アレルギー専門医への相談、モニタリング下での試験投与、または適応に応じた代替薬（バンコマイシン、クリンダマイシンなど）を考慮する、（4）すべてのβ-ラクタム系薬を一律に回避することは重要な治療選択肢を失うため避ける。全てのβ-ラクタム系薬を拒否すること、病歴を無視すること、そして再評価なしにジフェンヒドラミンで前処置することは不適切である。