モルヒネや他の天然オピエート（コデイン、メペリジン）は、マスト細胞からの非免疫性ヒストミン遊離を直接引き起こし、掻痒感、紅潮、発汗、蕁麻疹様の発疹を生じるが、膨疹を伴う真の蕁麻疹、血管浮腫、気管支攣縮、血行動態の異常は伴わない。これはIgEを介した真のアレルギーではなく、不快ではあるが通常は永続的な回避を必要としない。鑑別のポイント：(1) 非アレルギー性ヒスタミン遊離 — 左右対称性の掻痒、軽度の紅潮、気道閉塞や循環障害はなく、一過性で進行しない；(2) 真のアレルギー — 膨隆する膨疹を伴う蕁麻疹、血管浮腫、喘鳴や吸気性喘鳴、低血圧、アナフィラキシーを生じ、直ちにエピネフリン投与と永続的な回避が必要であり、カルテに記載し、構造の異なるオピオイド系薬剤を選択する。ヒスタミン性掻痒の管理：ジフェンヒドラミン25～50 mgの経口または静注、点滴速度を遅くする、遷延する場合にはヒスタミン遊離の少ない合成オピオイド（フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、メサドン）に変更する。アレルギーとして永続的にラベルすることやアスピリン投与は誤りであり、増量はヒスタミン遊離を悪化させる。