# 호산구증가에서 표적치료 가능성을 위해 우선 탐색하는 유전적 이상군은?

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> subject: 골수계 혈액암 분류

## 문제

호산구증가에서 표적치료 가능성을 위해 우선 탐색하는 유전적 이상군은?

## 보기

1. 만성골수단핵구백혈병
2. 골수형성이상종양
3. 진성적혈구증가증
4. PDGFRA·PDGFRB·FGFR1 또는 JAK2 재배열 **✔ 정답**
5. 원발골수섬유증

**정답: 4**

## 해설

PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 또는 JAK2 재배열은 바로 이 질환군을 정의하는 핵심 유전자 이상입니다. 예를 들어, FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자가 발견되면, 진단명이 'PDGFRA 재배열을 동반한 골수성/림프성 종양'으로 확정되고, 이는 강력한 타이로신 키나제 억제제(TKI) 치료 적응증이 됩니다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 호산구증가증(Hypereosinophilia)을 보이는 환자에게서 표적치료제 사용 가능성을 타진하기 위해 가장 먼저 확인해야 할 유전적 이상군을 묻고 있어요. 단순히 호산구가 증가하는 질환들을 나열한 것이 아니라, 분자생물학적 표적이 명확하여 타이로신 키나제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)와 같은 표적치료제에 반응할 수 있는 특정 유전자 재배열을 찾는 것이 핵심입니다.

핵심 개념 분석 (Key Concept): 세계보건기구(WHO) 분류에 따르면, 호산구증가증과 PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 이상 또는 PCM1-JAK2 재배열을 동반한 골수성/림프성 종양(Myeloid/Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and Rearrangement of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1, or with PCM1-JAK2)은 독립된 질환군입니다. 이 질환들은 호산구 증가를 특징으로 하지만, 만성호산구백혈병(Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL)과 달리 특정 타이로신 키나제 유전자 재배열을 가지므로 이마티닙(Imatinib) 같은 표적치료제에 극적인 반응을 보이는 경우가 많아요.

정답 근거 (Answer Rationale): 핵심! ④번 PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 또는 JAK2 재배열은 바로 이 질환군을 정의하는 핵심 유전자 이상입니다. 예를 들어, FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자가 발견되면, 진단명이 'PDGFRA 재배열을 동반한 골수성/림프성 종양'으로 확정되고, 이는 강력한 타이로신 키나제 억제제(TKI) 치료 적응증이 됩니다. 따라서 표적치료 가능성을 평가하기 위해 가장 우선적으로 탐색해야 할 유전적 이상군입니다.

오답 분석 (Distractor Analysis):
혼동 주의! ①번 만성골수단핵구백혈병(Chronic Myelomonocytic Leukemia, CMML): 골수형성이상/골수증식성 종양(MDS/MPN)의 일종으로, 단핵구 증가가 주된 소견입니다. 호산구 증가가 동반될 수 있으나, TKI로 치료하는 고전적인 표적 유전자 재배열과는 직접적인 관련이 없습니다.
혼동 주의! ②번 골수형성이상종양(Myelodysplastic Syndromes, MDS): 골수의 비효율적 조혈을 특징으로 하며, 말초혈액에서는 주로 혈구감소증이 나타납니다. 일부 아형에서 호산구 증가가 관찰될 수 있지만, 표적치료의 대상이 되는 특정 유전자 재배열을 우선 탐색하는 것은 아닙니다.
혼동 주의! ③번 진성적혈구증가증(Polycythemia Vera, PV): JAK2 V617F 돌연변이가 95% 이상에서 발견되는 고전적인 골수증식성 종양(MPN)입니다. 표적치료제인 룩소리티닙(Ruxolitinib)이 사용되지만, 호산구 증가를 주소로 하여 우선 탐색하는 유전자 이상은 아닙니다. (PV는 적혈구 증가가 주된 특징).
혼동 주의! ⑤번 원발골수섬유증(Primary Myelofibrosis, PMF): 역시 JAK2, CALR, MPL 돌연변이를 동반하는 MPN입니다. 호산구 증가보다는 골수 섬유화로 인한 골수 외 조혈과 비장비대가 주된 특징이며, 이 질환 자체가 '호산구 증가의 원인으로 우선 탐색하는 유전자 이상군'에 해당하지는 않습니다.

연관 개념 정리 (Related Concepts): 호산구증가증의 감별진단은 크게 반응성(감염, 알레르기, 약물 등), 클론성(골수성 종양), 그리고 특발성으로 나뉩니다. 클론성 호산구증가증을 진단할 때는 반드시 위에 언급된 특정 유전자 재배열 검사(FISH 또는 RT-PCR)를 시행하여 표적치료 가능성을 확인해야 합니다.

개념 정리
WHO 2022 분류에서 '호산구증가증과 특정 타이로신 키나제 유전자 재배열을 동반한 골수성/림프성 종양'은 PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2 재배열, FLT3 재배열, ETV6::ABL1 융합 등으로 세분화됩니다. 이들 질환은 형태학적으로 다양한 골수성 또는 림프성 종양의 모습을 보일 수 있지만, 공통적으로 핵심! 호산구 증가를 동반하며 해당 타이로신 키나제 억제제(TKI)에 반응합니다.

한눈에 비교!
구분주요 표적 유전자주요 표적치료제호산구 증가 특징PDGFRA 재배열FIP1L1-PDGFRA (4q12 결실)이마티닙(Imatinib)매우 흔함, 높은 TKI 반응성PDGFRB 재배열ETV6-PDGFRB 등 (5q31-33)이마티닙(Imatinib)흔함, 높은 TKI 반응성FGFR1 재배열ZNF198-FGFR1 등 (8p11)포나티닙(Ponatinib) 등흔함, 급성기 이행 빠름PCM1-JAK2PCM1-JAK2 (t(8;9))룩소리티닙(Ruxolitinib) 등흔함

핵심 검사 포인트
호산구 증가가 지속되고 반응성 원인이 배제된 경우, 반드시 말초혈액 또는 골수 검체로 FISH(형광동소교잡법) 또는 RT-PCR(역전사 중합효소연쇄반응)을 시행하여 위 유전자 재배열을 선별해야 합니다. 특히 FIP1L1-PDGFRA는 일반 핵형 분석으로는 발견되지 않는 4q12 미세결실이므로 FISH 또는 RT-PCR이 필수적입니다.

암기 팁
"호산구가 많이 보이면, PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2 4대장 유전자 재배열부터 찾자!"라고 외우세요. 이 네 가지는 WHO 분류에서 하나의 독립된 큰 카테고리를 형성하며, 표적치료 가능성을 결정짓는 가장 중요한 분자 마커입니다.

국시 빈출 포인트
임상병리사 국가고시에서는 '호산구증가증의 감별진단 흐름도'에서 '표적치료 가능성이 있는 유전자 이상군을 먼저 선별해야 한다'는 원칙과 함께, 각 유전자 재배열의 대표적인 검사법(FISH, RT-PCR)과 연관된 TKI 약물명을 묻는 문제가 자주 출제됩니다.

기출 변형 주의!
단순히 '호산구증가증을 보이는 질환'이 아니라, '이마티닙(Imatinib)에 반응하는 호산구증가증의 핵심 유전자 마커'를 묻는 식으로 변형될 수 있습니다. 또는 혈액학적 소견과 함께 FISH 결과를 제시하고 진단명을 추론하게 하는 사례형 문제도 가능합니다.

## 임상 시나리오

검사실 실무 가이드
**검사실 시나리오 (Laboratory Scenario)**: 한 45세 남성 환자가 수개월간 지속된 피로감과 체중 감소를 주소로 내원했습니다. 일반혈액검사(CBC) 결과, 백혈구 수가 25,000/μL로 증가되어 있고, 백혈구 감별계산에서 호산구가 60%로 현저한 증가를 보였습니다. 임상의가 '호산구증가증, 표적치료 가능성 평가'를 의뢰하며 골수 검체와 말초혈액 검체를 진단검사의학과로 보냈습니다.

**검사 수행 및 결과 보고 전략 (Testing & Reporting)**: 호산구 증가의 반응성 원인(기생충 감염, 알레르기 등)을 배제하기 위한 추가 검사와 함께, 클론성 평가를 위해 골수 검체로 핵형 분석과 FISH 검사를 의뢰합니다. 핵심! 임상병리사는 *FIP1L1-PDGFRA* (CHIC2 deletion probe), *PDGFRB* break-apart probe, *FGFR1* break-apart probe 등 타이로신 키나제 유전자 재배열을 검출할 수 있는 FISH 패널을 우선적으로 세팅합니다. FISH 검사 결과, *FIP1L1-PDGFRA* 융합 유전자에 양성 소견이 확인되면, 이는 'PDGFRA 재배열을 동반한 골수성/림프성 종양'을 강력히 시사하는 소견이므로, Critical Value에 준하여 신속하게 담당 의료진에게 보고합니다. 이 결과는 환자가 이마티닙(Imatinib)이라는 경구 표적치료제로 치료받을 수 있는 결정적인 근거가 됩니다.

**검체 안전 및 주의사항 (Precautions)**: 골수 검체는 항응고제(헤파린)가 처리된 전용 용기에 채취되어야 하며, FISH 검사를 위해 세포 수와 활성도가 양호한 검체가 필수적입니다. 채취 후 신속히 검사실로 운반하여 처리하는 것이 중요합니다. 표적치료제 선택에 직결되는 중대한 결과이므로, 환자 정보와 검체 정보를 이중 삼중으로 확인하여 검체 오염이나 뒤바뀜이 없도록 각별히 주의해야 합니다.

검사실 표준작업절차
1. 호산구증가증 의뢰 시, 반응성 원인 감별을 위한 기본 검사(대변 기생충 검사, IgE 등) 의뢰 여부 확인
2. 골수 및 말초혈액 검체 접수 및 상태 평가 (응고, 용혈 여부, 적절한 용기 사용 여부)
3. FISH 검사 의뢰에 따라 *PDGFRA (CHIC2), PDGFRB, FGFR1, JAK2* 프로브 준비 및 검사 진행
4. 결과 판독 시, 양성 cut-off 기준에 따른 정확한 판독 및 두 명의 임상병리사에 의한 이중 판독 시행
5. 양성 결과 보고 시, 결과의 임상적 의의(TKI 치료 가능성)를 숙지하고 신속하고 정확하게 전산 보고 및 유선 통보

선배 임상병리사의 한마디
"호산구 증가는 그냥 지나치기 쉬운 소견이지만, 이렇게 특정 유전자 재배열을 동반한 경우 완전히 다른 예후와 치료 전략을 가지게 돼요. 우리가 FISH 현미경을 통해 보는 그 작은 형광 신호 하나가, 환자에게 평생 먹어야 할 약이 아닌, 딱 한 알의 경구 표적치료제로 극적인 호전을 가져다줄 수 있다는 사실! 이것이 바로 진단검사의학의 힘이에요. 국가고시에서도 이 연결고리를 꼭 기억하세요."

## 핵심 개념

- **호산구증가증** — 말초혈액에서 호산구가 1.5 × 10^9/L 이상으로 지속적으로 증가하는 상태를 의미하며, 반응성 원인과 클론성 원인으로 나누어 감별 진단합니다.
- **PDGFRA 재배열** — 혈소판유래성장인자수용체 알파(Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha) 유전자의 재배열로, 가장 흔한 것은 4q12 미세결실에 의한 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자이며, 이마티닙에 반응합니다.
- **타이로신 키나제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)** — 타이로신 키나제의 ATP 결합 부위를 경쟁적으로 억제하여 세포 신호 전달을 차단하는 표적항암제입니다. 이마티닙(Imatinib)이 대표적입니다.
- **형광동소교잡법(Fluorescence in situ Hybridization, FISH)** — 형광 물질이 부착된 DNA 프로브를 사용하여 세포 내 특정 DNA 또는 RNA 염기서열을 검출하는 분자세포유전학적 검사법으로, 유전자 재배열 및 증폭, 결실을 확인하는 데 사용됩니다.
- **WHO 분류 (WHO Classification)** — 세계보건기구(WHO)에서 발표하는 종양의 표준 분류 체계로, 임상 양상, 형태학, 면역표현형, 세포유전학, 분자유전학적 특징을 통합하여 진단명을 정의합니다.

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