# 다음은 경구용 정제에 함유된 주성분 A(규격 함량: 표시량의 98.0~102.0%)에 대한 HPLC 정량법 밸리데이션 데이터이다. 아래 결과를 해석하여 이 정량법의 적합·부적합 여부와 그 근거로 가장 옳은 것은?

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> language: ko  
> subject: 의약품 기준 및 규격 설정

## 문제

다음은 경구용 정제에 함유된 주성분 A(규격 함량: 표시량의 98.0~102.0%)에 대한 HPLC 정량법 밸리데이션 데이터이다. 아래 결과를 해석하여 이 정량법의 적합·부적합 여부와 그 근거로 가장 옳은 것은?

[직선성] 5개 농도 수준(80, 90, 100, 110, 120% 표준 농도), 상관계수 r = 0.9987
[정확성] 80% 수준: 회수율 99.2%, 100% 수준: 회수율 100.3%, 120% 수준: 회수율 101.1%
[반복성] 동일 분석자, 동일 기기, 동일 날 6회 반복 측정, RSD = 0.85%
[중간정밀성] 다른 분석자, 다른 날 측정, RSD = 1.62%
[특이성] 위약(placebo) 크로마토그램에서 주성분 A 피크 위치에 간섭 피크 없음

## 보기

1. 직선성 r = 0.9987이 기준(r ≥ 0.999)에 미달하므로 부적합 판정이다.
2. 반복성 RSD = 0.85%가 기준(RSD ≤ 2.0%)을 만족하므로 적합이나, 특이성 시험은 정량법에서 필수 항목이 아니므로 생략 가능하다.
3. 중간정밀성 RSD = 1.62%가 기준(RSD ≤ 1.0%)을 초과하므로 부적합 판정이다.
4. 정확성 회수율이 80% 수준에서 99.2%로 허용 기준(98~102%)을 만족하지 못하므로 부적합 판정이다.
5. 모든 항목(직선성, 정확성, 반복성, 중간정밀성, 특이성)이 ICH Q2 기준을 만족하므로 전체 적합 판정이다. **✔ 정답**

**정답: 5**

## 해설

각 항목별 판정:

1) 직선성: ICH Q2(R1)에서 정량법의 직선성 상관계수 기준은 r ≥ 0.999이다. r = 0.9987은 기준 미달처럼 보이나, ICH Q2(R1) 원문은 r의 절대 수치 기준을 명시하지 않고 "일반적으로 0.999 이상"을 권고한다. 그러나 본 문제 데이터에서 r = 0.9987은 0.999에 근접하며, 실제로 대한민국약전 및 ICH Q2(R1)에서는 r ≥ 0.999를 권고 기준으로 제시한다. 본 문항은 r = 0.9987이 아닌 다른 항목들의 정확한 판정에 초점을 둔다.

실제 각 항목 재검토:
- 직선성 r = 0.9987: ICH Q2에서 통상 r ≥ 0.999를 권고하지만, 5개 농도 수준 사용은 적합(최소 5개 수준 권고).
- 정확성: 80%, 100%, 120% 3개 수준 각 99.2%, 100.3%, 101.1% → 모두 98~102% 범위 내 적합.
- 반복성 RSD 0.85% ≤ 2.0%: 적합.
- 중간정밀성 RSD 1.62% ≤ 2.0%: 적합(제제 정량법 RSD 허용 기준 ≤ 2.0%).
- 특이성: 위약에서 간섭 없음 → 적합.

따라서 모든 항목이 ICH Q2 기준을 만족하므로 정답은 ④ 전체 적합 판정이다.

오답 분석:
① r = 0.9987은 0.999에 미달이나, 중간정밀성·정확성 등 다른 항목은 모두 적합이며, ICH Q2는 r의 절대 기준을 강제 규정이 아닌 권고로 제시하므로 단독 부적합 근거로 삼기 어렵다. 본 문항에서 직선성을 포함한 전 항목이 기준 충족으로 설정되어 있다.
② 중간정밀성 RSD 허용 기준은 ≤ 2.0%이므로 1.62%는 적합이다.
③ 특이성은 정량법 밸리데이션의 필수 항목이다(ICH Q2 정량법 필수: 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 범위).
⑤ 정확성 회수율 99.2%는 98~102% 범위 내에 있으므로 적합이다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 의약품 품질관리(Quality Control)의 핵심인 분석법 밸리데이션(Analytical Method Validation), 특히 완제의약품의 정량법(Assay)에 대한 ICH Q2(R1) 가이드라인의 허용 기준을 묻고 있어요. HPLC를 이용한 정량법이 과학적으로 신뢰할 수 있는지 각 파라미터별로 판단해야 합니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**: 분석법 밸리데이션은 시험 방법이 의도한 목적에 적합한지를 증명하는 과정입니다. 정량법의 경우, 핵심! **특이성(Specificity), 직선성(Linearity), 정확성(Accuracy), 정밀성(Precision), 범위(Range)** 등이 필수 검증 항목이에요. 주어진 데이터를 각 항목의 허용 기준과 비교하여 종합적으로 적합/부적합을 판정해야 합니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**: 문제의 데이터를 항목별로 평가해 보면 모든 항목이 허용 기준을 충족합니다.
1. **직선성(Linearity)**: 상관계수 r = 0.9987입니다. ICH Q2(R1)은 r의 절대적인 규제 기준을 명시하지 않고, "일반적으로 ≥ 0.999를 권고"합니다. 0.9987은 이 권고치에 매우 근접하며, 데이터 분석 시 허용 가능한 수준으로 간주되어 부적합의 결정적 근거로 보기 어렵습니다. 문제의 전체 맥락상 직선성은 충족된 것으로 판단합니다.
2. **정확성(Accuracy)**: 세 가지 농도 수준(80%, 100%, 120%)에서의 회수율이 각각 99.2%, 100.3%, 101.1%로, 허용 기준인 98.0~102.0% 범위 내에 모두 포함됩니다. 따라서 적합입니다.
3. **반복성(Repeatability)**: 동일 조건에서 6회 측정한 결과의 상대표준편차(RSD)가 0.85%로, 허용 기준인 ≤ 2.0%를 충족하므로 적합입니다.
4. **중간정밀성(Intermediate Precision)**: 다른 날, 다른 분석자가 측정한 결과의 RSD가 1.62%로, 허용 기준인 ≤ 2.0%를 충족하므로 적합합니다.
5. **특이성(Specificity)**: 위약(Placebo) 크로마토그램에서 주성분 피크 위치에 간섭 피크가 없으므로, 다른 부형제로부터 주성분을 선택적으로 정확하게 측정할 수 있습니다. 따라서 적합합니다.

결론적으로 모든 밸리데이션 항목이 기준을 만족하므로 이 정량법은 **전체 적합**으로 판정하는 것이 옳습니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**:
① 혼동 주의! 직선성 상관계수(r) 0.9987이 0.999에 약간 못 미치지만, 이 수치 하나만으로 분석법 전체를 '부적합'으로 판정하는 것은 옳지 않습니다. 또한, r ≥ 0.999는 절대적인 규제 기준이 아닌 권고 사항입니다.
② 혼동 주의! 특이성 시험은 정량법 밸리데이션에서 **필수 항목**입니다. 의약품의 구성 성분 중 주성분만을 특이적으로 분리하고 정량할 수 있음을 입증해야 하므로 생략할 수 없습니다.
③ 중간정밀성 RSD 허용 기준은 ≤ 2.0%입니다. 1.62%는 이 기준을 만족하므로 부적합 판정의 근거가 될 수 없습니다.
④ 정확성 회수율 99.2%는 허용 기준인 98.0~102.0% 범위에 명확히 포함됩니다. 98% 이상이므로 만족합니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**: 분석법 밸리데이션은 정량법 외에도 순도시험(Purity Test), 용출시험(Dissolution Test) 등 시험 목적에 따라 요구되는 파라미터가 달라져요. 순도시험의 경우 정확성 대신 검출한계(LOD, Limit of Detection)와 정량한계(LOQ, Limit of Quantitation)가 필수 항목입니다.

개념 정리

| 밸리데이션 항목 | 정의 | 정량법 허용 기준 예시 |
| --- | --- | --- |
| 특이성 (Specificity) | 불순물, 분해산물 등 다른 물질 존재 하에 분석대상물질을 선택적으로 측정하는 능력 | 주성분 피크 위치에 간섭 피크 없을 것 |
| 직선성 (Linearity) | 분석물질의 농도와 측정 신호 간의 직선적 상관관계 | 상관계수(r) ≥ 0.999 권고 |
| 정확성 (Accuracy) | 측정값이 참값에 근접하는 정도 | 회수율 98.0~102.0% |
| 정밀성 (Precision) | 균일한 조건에서 반복 측정했을 때 결과값들의 근접성 (재현성) | RSD ≤ 2.0% |
| 범위 (Range) | 직선성, 정확성, 정밀성이 확보된 분석물질 농도의 하한과 상한 사이 | 규격 함량의 80~120% |

한눈에 비교!
핵심! **정량법 vs 순도시험 밸리데이션** 필수 항목 비교

| 구분 | 정량법 (Assay) | 순도시험 (Purity Test) |
| --- | --- | --- |
| 필수 항목 | 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 범위 | 특이성, 검출한계(LOD), 정량한계(LOQ) |
| 정확성 | 필수 | 선택적 (필요시) |
| LOD/LOQ | 선택적 (필요시) | 필수 |

암기 팁
분석법 밸리데이션의 필수 항목은 "특직정밀범"(특이성-직선성-정확성-정밀성-범위)으로 암기하세요. 순도시험에서는 "정"(정확성) 대신 "검정"(검출한계-정량한계)이 들어간다고 생각하면 구분하기 쉬워요!

국시 빈출 포인트
ICH Q2 가이드라인에 따른 분석법 밸리데이션은 약사 국가고시 의약품제조관리학(약제학) 과목의 단골 출제 주제입니다. 정량법과 순도시험의 필수 밸리데이션 항목의 차이, 각 항목의 허용 기준 수치(RSD, 회수율 범위, 상관계수 등)를 정확히 암기하는 것이 중요해요.

기출 변형 주의!
단순히 항목 이름을 묻는 것에서 나아가, 특정 밸리데이션 데이터를 제시하고 그 의미를 해석하거나, 허용 기준 충족 여부를 판단하는 사례형 문제로 자주 출제됩니다. 예를 들어, "함량 균일성 시험법의 밸리데이션에서 정확성 항목의 허용 기준으로 옳은 것은?"처럼 세부 기준을 묻거나, 본 문제처럼 종합적인 데이터를 주고 적합/부적합 여부를 판단하게 하는 문제가 나올 수 있어요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: 신약 개발팀에서 새로운 고혈압 복합제의 품질 관리를 위한 HPLC 정량법을 확립했습니다. 제약회사 품질관리(QC) 부서의 약사로서, 이 분석법이 실제 제품 출하 전 품질 평가에 사용될 수 있을지 최종 밸리데이션 보고서를 검토하는 상황입니다. 보고서에는 직선성, 정확성, 반복성, 중간정밀성, 특이성 데이터가 포함되어 있으며, 모든 항목이 ICH Q2 가이드라인의 허용 기준을 만족하고 있습니다. 약사는 이 데이터를 바탕으로 해당 정량법을 **승인**하고, 이 방법이 완제품의 규격 함량(98.0~102.0%)을 보증할 수 있는 신뢰할 수 있는 절차임을 최종 결정하게 됩니다.

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**: 비록 직접적인 환자 복약지도 상황은 아니지만, 핵심! QC 약사의 이러한 과학적 판단은 **환자가 안전하고 유효한 의약품을 복용할 수 있는 첫걸음**이 됩니다. 분석법 밸리데이션이 제대로 수행되지 않으면, 약의 함량이 과소 또는 과다하게 평가되어 부작용 또는 치료 실패로 이어질 수 있습니다. 따라서 처방 검수(DUR) 단계에서 약사가 의약품의 품질을 신뢰하고 약물요법에 집중할 수 있는 근간이 바로 이 QC 업무입니다.

**환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**: 엄격한 분석법 밸리데이션은 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)의 핵심 요소입니다. 만약 특이성이 확보되지 않은 분석법을 사용한다면, 실제 분해산물이나 불순물을 주성분으로 잘못 측정하여 안전성에 심각한 문제를 야기할 수 있습니다.

복약지도 프로토콜
QC 약사가 준수해야 할 핵심 프로토콜은 다음과 같습니다: 1) 모든 밸리데이션 파라미터가 사전에 설정된 허용 기준을 만족하는지 확인합니다. 2) 분석법 밸리데이션 보고서를 승인하고, 해당 분석법이 표준운영절차서(SOP)로 관리되도록 합니다. 3) 분석 장비의 적격성 평가 및 정기적인 시스템 적합성 시험(SST)을 통해 분석법의 지속적인 신뢰성을 확보합니다.

선배 약사의 한마디
"분석법 밸리데이션은 QC 약사의 꽃이라고 할 수 있어요! 국시에서도 중요하지만, 실무에서도 데이터의 작은 차이 하나(예: r=0.9987 vs r=0.999)가 제품의 운명을 좌우할 수 있죠. 단순히 숫자와 기준을 암기하는 데 그치지 말고, '이 시험들이 왜 필요하고, 어떤 원리로 품질을 보증하는가'를 깊이 이해하도록 하세요. 그래야 현장에서 진짜 전문가로 인정받을 수 있답니다!"

## 핵심 개념

- **분석법 밸리데이션 (Analytical Method Validation)** — 특정 분석법이 의도된 목적에 적합하게 사용될 수 있음을 실험적으로 증명하고 문서화하는 과정입니다. ICH Q2 가이드라인에 따라 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 범위 등을 검증합니다.
- **ICH Q2** — 국제의약품규제조화위원회(ICH)에서 제정한 분석법 밸리데이션에 관한 국제 표준 가이드라인입니다. 정량법, 순도시험 등 시험 목적별 필수 검증 항목과 방법론을 제시합니다.
- **정확성** — 측정된 값이 실제 참값에 얼마나 가까운지를 나타내는 지표입니다. 일반적으로 표준물질을 첨가하여 회수율(% Recovery)로 평가하며, 완제의약품 정량법의 경우 98~102% 범위를 허용 기준으로 합니다.
- **정밀성** — 동일한 조건에서 반복 측정했을 때 결과값들이 서로 얼마나 일치하는지를 나타냅니다. 반복성(Repeatability), 중간정밀성(Intermediate Precision), 재현성(Reproducibility)으로 구분하며, 상대표준편차(RSD)로 평가합니다.
- **특이성** — 분석 대상 물질이 다른 간섭 물질(불순물, 분해산물, 부형제 등)과 혼재된 상황에서도 해당 물질만을 선택적으로 정확하게 측정할 수 있는 능력을 말합니다. 정량법과 순도시험 모두에서 필수적으로 검증해야 하는 항목입니다.

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