# 분자량이 각각 180 Da(약물 I), 650 Da(약물 J), 1200 Da(약물 K)인 세 약물을 경구 투여하였다. 세 약물 모두 logP = 2.0이고 이온화되지 않는다고 가정할 때, 분자량 차이가 경구 흡수에 미치는 영향에 대한 설명으로 가장 옳은 것은?

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> language: ko  
> subject: 물리화학적 특성과 흡수

## 문제

분자량이 각각 180 Da(약물 I), 650 Da(약물 J), 1200 Da(약물 K)인 세 약물을 경구 투여하였다. 세 약물 모두 logP = 2.0이고 이온화되지 않는다고 가정할 때, 분자량 차이가 경구 흡수에 미치는 영향에 대한 설명으로 가장 옳은 것은?

## 보기

1. 약물 I은 분자량이 가장 작아 세포 사이 경로(paracellular)로만 흡수되므로 약물 J, K보다 생체이용률이 낮다.
2. 분자량이 클수록 수용액 용해도가 낮아지므로 약물 K의 용출이 가장 낮아 흡수가 가장 적다.
3. 분자량이 클수록 수동확산에 의한 막 투과 속도가 감소하므로 약물 K의 장 상피 투과도가 가장 낮아 생체이용률이 가장 낮다. **✔ 정답**
4. 분자량 차이는 이온화되지 않는 약물에서는 흡수에 영향을 미치지 않으므로 세 약물의 생체이용률이 동일하다.
5. 분자량 650 Da인 약물 J는 Lipinski 기준(500 Da 초과)을 위반하여 담체매개 수송이 차단되므로 흡수가 감소한다.

**정답: 3**

## 해설

수동확산에 의한 막 투과 속도는 Fick의 확산 법칙에 따라 분자의 크기(분자량)에 반비례한다. 분자량이 클수록 확산 계수(D)가 감소하여 지질 이중층 내 이동 속도가 느려진다. 약물 I(180 Da)은 분자량이 작아 막 투과도가 높고, 약물 K(1200 Da)는 분자량이 커서 막 투과도가 가장 낮다. Lipinski 규칙에서 분자량 500 Da 초과는 경구 흡수 저하 예측 지표이며, 1200 Da의 약물 K는 수동확산에 의한 막 투과가 매우 어려워 생체이용률이 가장 낮다. 선택지 1: 분자량과 수용액 용해도는 직접적 비례 관계가 아니며, 용해도는 구조·극성 등 복합 요인에 의존한다. 선택지 3: 분자량은 이온화 여부와 무관하게 확산 계수에 영향을 미치므로 생체이용률이 동일하지 않다. 선택지 4: Lipinski 기준 위반은 담체 차단이 아니라 수동확산 저하를 예측하는 것이다. 선택지 5: 세포 사이 경로는 소분자(< 200 Da)에서 일부 기여하며, 약물 I이 이 경로로만 흡수된다는 것은 틀렸다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 생물약제학(Biopharmaceutics)에서 약물의 분자량(Molecular weight)이 수동확산(Passive diffusion)에 의한 경구 흡수에 미치는 영향을 묻고 있어요. 세 약물 모두 logP = 2.0으로 지용성이 동일하고 이온화되지 않는 비전해질이라는 점이 핵심 단서예요. 즉, 분자량 외에 흡수에 영향을 줄 변수(용해도, 이온화도)가 통제된 상태이므로, 순수하게 분자 크기가 막 투과도(Membrane permeability)에 미치는 영향을 평가해야 해요. 핵심! 수동확산은 약물이 세포막의 인지질 이중층(Phospholipid bilayer)을 직접 통과하는 주요 흡수 기전이며, 그 속도는 픽의 확산 법칙(Fick's law of diffusion)에 따라 분자의 크기(분자량의 제곱근 또는 스토크스 반경)에 반비례해요.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**: 수동확산에 의한 막 투과 속도(dM/dt)는 픽의 법칙에 따라 확산 계수(Diffusion coefficient, D)에 비례해요. 확산 계수는 다시 확산하는 분자의 분자량(MW)과 용매의 점성에 반비례하는데, 일반적으로 D ∝ 1/√MW 관계를 보여요. 따라서 분자량이 작은 약물 I(MW 180)은 확산 계수가 커서 막 투과 속도가 빠르고, 분자량이 큰 약물 K(MW 1200)는 확산 계수가 매우 작아 막 투과가 어려워져 결과적으로 경구 생체이용률(Oral bioavailability)이 가장 낮아지게 돼요.

**정답 근거 (Answer Rationale)**: 핵심! 분자량이 클수록 수동확산에 의한 장 상피세포막 투과도가 감소하므로, 1200 Da인 약물 K의 투과도가 가장 낮고 생체이용률이 가장 낮다는 3번 설명이 옳아요. 이는 리핀스키의 5규칙(Lipinski's Rule of Five)에서 분자량이 500 Da을 초과하면 경구 흡수 가능성이 현저히 낮아진다는 예측과도 일치하는 원리예요. 약물 K의 분자량 1200 Da은 이 기준을 크게 초과하므로, 수동확산에 의한 세포막 투과가 극히 제한됩니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**:
① 약물 I(180 Da)은 분자량이 작아 세포 사이 경로(Paracellular route)로 일부 흡수될 수는 있지만, 혼동 주의! logP=2.0인 지용성 약물은 주로 세포 통과 경로(Transcellular route)를 통해 흡수돼요. "세포 사이 경로로만 흡수된다"는 설명은 틀렸고, 작은 분자량으로 인해 오히려 수동확산이 빨라 생체이용률이 높을 가능성이 커요.
② 분자량이 클수록 일반적으로 수용액 용해도가 낮아지는 경향은 있지만, 혼동 주의! 용해도는 분자량 외에도 극성, 수소결합, 결정형 등 다양한 요인에 의해 결정돼요. 문제에서 logP 값만 주어졌을 뿐 용해도를 판단할 근거는 부족하며, 흡수 저하의 주된 기전은 용출이 아니라 막 투과도 저하예요.
④ 혼동 주의! 분자량은 약물의 이온화 여부와 관계없이 수동확산 속도에 직접적인 영향을 미쳐요. 이온화되지 않은 비전해질이라도 분자 크기가 증가하면 확산 계수가 감소하므로, 세 약물의 생체이용률은 동일하지 않아요.
⑤ 리핀스키 기준은 경구 흡수 가능성을 예측하는 경험적 지표일 뿐, 혼동 주의! 기준 위반이 "담체매개 수송(Carrier-mediated transport)을 차단"한다는 설명은 완전히 틀렸어요. 이 기준은 주로 수동확산에 의한 흡수 저하를 예측하며, 담체매개 수송은 별개의 기전입니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**: 리핀스키의 5규칙(Lipinski's Rule of Five)은 경구 활성 약물이 되기 위한 일반적인 조건을 제시한 것으로, ①분자량 500 Da 이하, ②logP 5 이하, ③수소결합 주개(HBD) 5개 이하, ④수소결합 받개(HBA) 10개 이하 중 2개 이상을 위반하면 경구 흡수율이 낮을 것으로 예측해요. 또한 세포 사이 경로는 주로 분자량 200 Da 미만의 작고 친수성인 분자가 통과하는 경로이며, 세포 통과 경로는 지용성 약물이 인지질 이중층을 직접 통과하는 주요 흡수 경로라는 점도 함께 기억해 두세요.

개념 정리

| 흡수 경로 | 주요 약물 특성 | 분자량 영향 |
| --- | --- | --- |
| 세포 통과 경로 (Transcellular) | 지용성(logP 높음) 비이온형 | 클수록 투과도 감소 (수동확산) |
| 세포 사이 경로 (Paracellular) | 친수성(logP 낮음) 작은 분자 | 200 Da 미만에서 주로 기여 |
| 담체매개 수송 (Carrier-mediated) | 구조 특이적, 포화성 | 수송체 결합에 영향 |

한눈에 비교!

| 약물 | 분자량 | logP | 예상 흡수 기전 | 상대적 생체이용률 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| I | 180 Da | 2.0 | 수동확산(빠름) + 일부 세포사이 경로 | 가장 높음 |
| J | 650 Da | 2.0 | 수동확산(느림), Lipinski 위반 | 중간 |
| K | 1200 Da | 2.0 | 수동확산(매우 어려움), Lipinski 크게 위반 | 가장 낮음 |

약리기전 포인트
수동확산은 픽의 확산 법칙(Fick's law)을 따릅니다: dM/dt = D·A·(C1-C2)/h. 여기서 D(확산계수)는 분자 반경에 반비례하고, 분자 반경은 대략 분자량의 세제곱근 또는 제곱근에 비례합니다. 따라서 분자량이 1200 Da인 약물 K는 180 Da인 약물 I보다 확산 계수가 현저히 낮아 막 투과 속도가 매우 느려집니다.

암기 팁
리핀스키 5규칙 암기법: **"오백오오십(500, 5, 5, 10)"** - 분자량 **500** 이하, logP **5** 이하, 수소결합 주개 **5**개 이하, 수소결합 받개 **10**개 이하. "오백오오십 지키면 경구약 될 가능성 높다!"로 외워보세요.

국시 빈출 포인트
생물약제학 파트에서 리핀스키 5규칙, 픽의 확산 법칙, pH-분배 가설(pH-partition hypothesis)은 거의 매년 출제되는 핵심 주제입니다. 특히 분자량과 logP가 흡수에 미치는 영향을 정량적으로 비교하는 문제가 자주 나오며, 단순 암기가 아니라 원리 이해가 필수적이에요.

기출 변형 주의!
이 문제가 "logP는 동일하지만 분자량이 다른 약물의 흡수 비교"였다면, 변형 문제는 "분자량은 동일하지만 logP나 pKa가 다른 약물의 위장관 부위별 흡수 비교"로 나올 수 있어요. 위(stomach, pH 1-3)와 소장(intestine, pH 6-7)에서 약산성/약염기성 약물의 이온화도 차이에 따른 흡수율을 묻는 문제도 반드시 대비하세요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: 신약 개발 연구원이 분자량 약 1200 Da의 새로운 경구용 펩타이드 약물 후보물질을 가지고 약사에게 자문을 구했습니다. "이 물질의 logP는 2.0으로 지용성이 좋은데, 경구 생체이용률이 예상보다 5% 미만으로 매우 낮게 나왔습니다. 왜 그런가요?" 약사는 분자 크기가 수동확산에 미치는 영향을 설명하며, 경구 흡수를 개선하기 위한 제형 설계 전략을 함께 제안해야 합니다.

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**: 처방 검수(DUR) 시 고분자량 약물(특히 500 Da 초과)이 경구제로 처방되었을 경우, 핵심! 음식물과의 상호작용이나 위장관 운동성 변화가 흡수율에 결정적 영향을 미칠 수 있어요. 예를 들어, 위 배출 시간(Gastric emptying time)이 지연되면 약물이 소장에 도달하는 시간이 늦어져 최고혈중농도 도달시간(Tmax)이 지연되고, 장 통과 시간(Intestinal transit time)이 짧아지면 흡수 부족으로 생체이용률이 급감할 수 있어요. 환자에게는 "이 약은 흡수가 까다로우니 반드시 일정한 시간에, 충분한 물과 함께 복용하고, 복용 후 바로 눕지 마세요"라고 복약지도해야 합니다.

**환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**: 고분자량 약물은 세포 사이 경로나 담체매개 수송에 의존하는 경우가 많아, 같은 수송체를 이용하는 병용 약물과의 약물상호작용(Drug-Drug Interaction, DDI) 위험이 높아요. 예를 들어 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 기질인 고분자 약물은 P-gp 억제제와 병용 시 흡수율과 혈중 농도가 급증하여 독성이 나타날 수 있어요. 또한 신생아나 고령 환자처럼 위산 분비가 적거나 위장관 운동성이 변화된 환자군에서는 예측과 다른 흡수 패턴을 보일 수 있어 주의가 필요합니다.

복약지도 프로토콜

| 복약지도 항목 | 지도 내용 |
| --- | --- |
| 복용 타이밍 | 매일 같은 시간(아침 식후 30분 등)에 복용하도록 하여 흡수 편차를 최소화합니다. |
| 복용 방법 | 충분한 물(200mL 이상)과 함께 복용하여 위장관 내 약물 용해와 분산을 돕습니다. |
| 음식 상호작용 | 고지방 식사는 위 배출을 지연시키고 담즙 분비를 촉진하여 일부 고분자 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있으므로, 약물별로 식사 영향 여부를 확인하고 지도합니다. |
| 병용 금기 | P-gp 억제제(베라파밀, 케토코나졸 등) 또는 유도제(리팜피신, 세인트존스워트 등)와의 병용 여부를 반드시 확인합니다. |

선배 약사의 한마디
"약물의 분자량 하나만 봐도 그 약이 체내에서 어떻게 흡수될지 큰 그림이 그려져야 해요. 국시에서 logP와 분자량, pKa는 단골 조합이니, 픽의 법칙과 pH-분배 가설을 완전히 자기 것으로 만드세요. 임상에서는 '경구 흡수율이 낮은 고분자 약물을 복용하는 환자에게 어떤 복약지도를 할 것인가'를 항상 고민하는 약사가 진정한 전문가입니다!"

## 핵심 개념

- **수동확산(Passive diffusion)** — 약물이 농도 차이에 의해 에너지 소비 없이 세포막의 인지질 이중층을 직접 통과하는 주요 약물 흡수 기전입니다.
- **픽의 확산 법칙(Fick's law of diffusion)** — 막 투과 속도(dM/dt)는 확산 계수(D), 막 면적(A), 농도 차이(C1-C2)에 비례하고 막 두께(h)에 반비례하는 법칙입니다.
- **리핀스키의 5규칙(Lipinski's Rule of Five)** — 경구 활성 약물의 가능성을 예측하는 경험적 규칙으로, 분자량 500 Da 이하, logP 5 이하, HBD 5 이하, HBA 10 이하 등의 조건을 제시합니다.
- **경구 생체이용률(Oral bioavailability)** — 경구 투여된 약물이 간 초회통과 대사를 거쳐 전신순환에 도달하는 비율로, 흡수율과 간 대사율에 의해 결정됩니다.
- **세포 통과 경로(Transcellular route)** — 지용성 약물이 장 상피세포의 인지질 이중층을 직접 통과하여 흡수되는 주요 경로로, 대부분의 경구 흡수 약물이 이용합니다.

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