# 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열에서 로사르탄(losartan)은 체내에서 활성 대사체 EXP3174로 전환된다. 이 전환의 화학적 본질과 EXP3174가 로사르탄보다 강력한 구조적 이유를 올바르게 연결한 것은?

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> subject: 심혈관계 약물 의약화학

## 문제

안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열에서 로사르탄(losartan)은 체내에서 활성 대사체 EXP3174로 전환된다. 이 전환의 화학적 본질과 EXP3174가 로사르탄보다 강력한 구조적 이유를 올바르게 연결한 것은?

## 보기

1. 테트라졸 고리 개열로 아미딘 생성 — 아미딘의 수소결합 공여 능력 증가
2. 이미다졸 N-메틸화로 4차 암모늄 생성 — 양전하에 의한 수용체 이온결합 증가
3. 1차 알코올의 CYP2C9 산화로 카르복실산 생성 — 카르복실산기의 더 강한 AT1 수용체 음이온성 결합 **✔ 정답**
4. 클로로기의 CYP3A4 산화적 탈할로겐화로 하이드록실기 생성 — 수소결합 능력 증가
5. 부틸기의 CYP2C9 오메가 산화로 카르복실산 생성 — 카르복실산기의 더 강한 AT1 수용체 음이온성 결합

**정답: 3**

## 해설

로사르탄의 이미다졸 고리에 연결된 1차 알코올(-CH2OH)이 CYP2C9에 의해 두 단계 산화(알데하이드 → 카르복실산)를 거쳐 EXP3174(-COOH)로 전환된다. EXP3174의 카르복실산기는 AT1 수용체 활성 부위의 양전하 잔기(Lys, Arg)와 더 강한 이온성 상호작용 및 수소결합을 형성하여 로사르탄보다 약 10배 이상 강력한 AT1 차단 활성을 나타낸다. 부틸기 산화는 EXP3174 생성 경로가 아니다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 로사르탄(Losartan)이 체내에서 활성 대사체인 EXP3174로 전환되는 대사 활성화(Metabolic Activation) 과정과, 그로 인해 약효가 증가하는 구조활성상관관계(SAR)를 묻고 있어요. 프로드러그(Prodrug)의 개념과 약물 대사 효소, 그리고 수용체-약물 간의 분자적 상호작용을 통합적으로 이해해야 하는 고난이도 약화학/약리학 통합 문제입니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**: 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열의 약물 중 로사르탄은 그 자체로도 활성이 있지만, 간에서 대사되어 생성되는 EXP3174가 훨씬 더 강력한 활성을 나타내는 독특한 특징을 가져요. 이는 체내에서 화학적으로 변형되어 약효를 나타내는 프로드러그(Prodrug)의 전형적인 예시 중 하나입니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**: 정답은 **3번**이에요.
핵심! 로사르탄의 이미다졸(Imidazole) 고리에 연결된 1차 알코올(-CH2OH) 작용기가 간의 약물 대사 효소인 **CYP2C9**에 의해 두 단계에 걸쳐 산화됩니다. 먼저 알데하이드(-CHO) 중간체를 거쳐 최종적으로 **카르복실산(-COOH)**으로 전환되는데, 이 물질이 바로 EXP3174입니다. EXP3174의 카르복실산기는 생리적 pH에서 음이온(-COO⁻) 형태로 존재하며, AT1 수용체 결합 부위의 양전하를 띤 아미노산 잔기(예: 리신(Lysine, Lys), 아르기닌(Arginine, Arg))와 더욱 강력한 이온 결합(Ionic bond) 및 수소 결합(Hydrogen bond)을 형성합니다. 이로 인해 로사르탄보다 AT1 수용체에 대한 결합 친화도가 높아져 약 10~40배 더 강력한 AT1 수용체 차단 활성을 나타내요.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**:
① 혼동 주의! 로사르탄은 테트라졸(Tetrazole) 고리를 갖고 있지만, EXP3174로의 전환은 테트라졸 고리의 개열(ring opening)이 아닌 하이드록시메틸기의 산화로 일어납니다. 또한, 아미딘(Amidine) 생성은 이 대사 과정과 무관합니다.
② 혼동 주의! 로사르탄 대사 과정에서 이미다졸 고리의 N-메틸화(N-methylation)로 4차 암모늄(Quaternary ammonium)이 생성되는 것은 아닙니다. 4차 암모늄 이온이 수용체와 강력한 이온 결합을 형성할 수 있지만, 이는 로사르탄의 주요 대사 경로가 아니에요.
④ 혼동 주의! 로사르탄에는 클로로(Chloro)기가 존재하며, CYP3A4는 다양한 약물의 대사에 관여하지만, 로사르탄의 주요 활성 대사체인 EXP3174로의 전환은 CYP3A4에 의한 산화적 탈할로겐화 반응이 아닙니다.
⑤ 혼동 주의! 로사르탄 구조 내에 부틸기(Butyl group)가 존재하고 오메가 산화(omega oxidation)는 CYP2C9을 포함한 CYP 효소에 의해 일어날 수 있는 반응이지만, 이는 로사르탄이 EXP3174로 전환되는 주된 경로가 아니에요. EXP3174는 하이드록시메틸기의 산화로 생성됩니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**: 이 문제는 ARB 계열 약물들의 구조적 특징과 대사 경로, 그리고 프로드러그의 개념을 함께 공부할 수 있는 좋은 기회예요. 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil)과 올메사르탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil) 역시 체내에서 가수분해되어 활성형이 되는 대표적인 ARB 프로드러그입니다. 이들과 로사르탄의 대사 과정을 비교해 보면 약물 설계(Drug design)의 원리를 더 깊이 이해할 수 있어요.

개념 정리: 프로드러그는 그 자체로는 약리 활성이 없거나 낮지만, 체내에서 화학적 또는 효소적 대사를 거쳐 활성 대사체로 전환되어 약효를 나타내는 약물입니다. 이는 경구 생체이용률(Bioavailability)을 높이거나, 작용 지속 시간을 연장하거나, 표적 선택성을 높이기 위한 약물 설계 전략의 하나로 널리 사용돼요.

한눈에 비교!:

| 프로드러그 | 활성 대사체 | 전환 기전 |
| --- | --- | --- |
| 로사르탄(Losartan) | EXP3174 | CYP2C9에 의한 1차 알코올의 카르복실산으로의 산화 |
| 칸데사르탄 실렉세틸(Candesartan cilexetil) | 칸데사르탄(Candesartan) | 에스터 가수분해(Ester hydrolysis) |
| 올메사르탄 메독소밀(Olmesartan medoxomil) | 올메사르탄(Olmesartan) | 에스터 가수분해(Ester hydrolysis) |

약리기전 포인트: EXP3174를 포함한 모든 ARB 계열 약물은 AT1 수용체에 결합하여 안지오텐신 II의 작용을 길항합니다. 이는 ACE 억제제(ACEi)와 달리 브래디키닌(Bradykinin) 분해에 관여하지 않으므로 마른기침(Dry cough) 부작용이 현저히 적은 것이 특징이에요. 이 이론을 바탕으로 ACEi로 인한 기침이 발생했을 때 ARB로 대체하는 임상적 근거를 이해할 수 있습니다.

암기 팁: **"로사르탄의 -CH2OH, CYP2C9이 산화시켜 -COOH! 강력한 EXP3174 탄생!"** 이렇게 구조와 대사 효소를 연결하는 스토리를 만들면 기억하기 쉬워요. '로사르탄이 알코올을 먹고 카르복실산으로 변신하여 강해진다'고 연상해 보세요!

국시 빈출 포인트: ARB 계열 약물은 작용 기전, 부작용(어지럼증, 저혈압, 드물게 혈관부종), 금기(임부 금기), 그리고 ACEi와의 차이점과 관련하여 빈번하게 출제됩니다. 특히 로사르탄의 프로드러그 특성과 CYP2C9에 의한 대사 활성화는 중요한 포인트입니다.

기출 변형 주의!: 단순히 "로사르탄은 프로드러그이다"라는 지식에서 나아가, "로사르탄을 대사시키는 주된 효소는 무엇인가?" 또는 "EXP3174가 로사르탄보다 활성이 강력한 구조적 이유는?"과 같이 약화학적 지식을 요구하는 형태로 심화 출제될 수 있습니다.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
- **임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: 약국에서 조제 중인 약사가 처방전을 검토합니다. 만성 신부전(Chronic Kidney Disease, CKD)을 동반한 고혈압 환자에게 로사르탄(Losartan)과 함께 항진균제인 플루코나졸(Fluconazole)이 처방되었습니다. 약사는 약물상호작용(Drug Interaction) 가능성을 인지하고 어떻게 중재해야 할까요?
- **복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**: 핵심! 로사르탄이 활성 대사체 EXP3174로 전환되어 강력한 강압 효과를 발휘하기 위해서는 CYP2C9 효소가 필수적입니다. 그러나 플루코나졸은 대표적인 CYP2C9 **억제제(Inhibitor)**입니다. 두 약물을 함께 복용하면 로사르탄의 대사 활성화가 억제되어 활성 대사체인 EXP3174의 혈중 농도가 감소하고, 결과적으로 **로사르탄의 강압 효과가 충분히 발현되지 않을 위험**이 있습니다. 따라서 약사는 처방의에게 이 상호작용을 알리고, CYP2C9에 영향을 받지 않는 다른 ARB 계열 약물(예: 발사르탄, 텔미사르탄)로의 변경을 제안하거나, 플루코나졸의 대체 약물을 고려하도록 중재해야 합니다. 환자에게는 혈압이 잘 조절되지 않을 수 있음을 설명하고, 정기적인 혈압 측정의 중요성을 강조해야 합니다.
- **환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**: 모든 ARB 계열 약물은 태아의 신장 발달에 치명적인 영향을 미치므로 임부에게는 절대 금기입니다. 또한, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)에 강력하게 작용하는 약물이므로, 기립성 저혈압(Orthostatic hypotension)이나 어지럼증(Dizziness)이 발생할 수 있으며, 특히 노인 환자나 이뇨제를 병용하는 환자에게서 주의가 필요합니다. 복약지도 시에는 "일어날 때 천천히 움직이세요"라는 주의사항을 반드시 전달해야 합니다.

복약지도 프로토콜: 로사르탄은 식사와 관계없이 복용할 수 있지만, 매일 같은 시간에 복용하도록 지도하여 복약 순응도를 높이는 것이 중요합니다. 혈압약 복용을 잊었을 경우, 생각난 즉시 복용하되 다음 복용 시간이 가까우면 건너뛰고 절대 두 배 용량을 복용하지 않도록 교육해야 합니다.

선배 약사의 한마디: "약사는 단순히 처방전대로 조제만 하는 직업이 아니에요. 로사르탄 하나를 보더라도 '이 약이 체내에서 어떻게 변해서 효과를 내는지'를 정확히 알고 있어야 합니다. 그래야만 플루코나졸 같은 CYP2C9 억제제와의 상호작용을 발견했을 때 환자의 치료 효과를 떨어뜨리는 위험을 막고 적극적으로 처방 중재에 나설 수 있는 전문가가 될 수 있어요!"

## 핵심 개념

- **프로드러그** — 체내 투여 시에는 약리 활성이 없거나 낮지만, 대사 과정을 거쳐 활성형으로 전환되는 약물. 경구 생체이용률 개선, 작용 시간 연장, 표적 선택성 증가 등을 목적으로 설계됩니다.
- **CYP2C9** — 간에 존재하는 시토크롬 P450(Cytochrome P450) 약물 대사 효소의 한 아형으로, 로사르탄, 와파린, 페니토인 등 다양한 약물의 대사에 관여합니다.
- **EXP3174** — 로사르탄의 1차 알코올기가 CYP2C9에 의해 카르복실산으로 산화되어 생성된 활성 대사체. 로사르탄보다 AT1 수용체에 대한 길항 활성이 약 10~40배 더 강력합니다.
- **AT1 수용체(Angiotensin II Type 1 Receptor)** — 안지오텐신 II가 결합하여 혈관 수축, 알도스테론 분비, 세포 증식 등을 일으키는 주요 수용체. ARB 계열 약물이 이 수용체를 차단하여 강압 효과를 나타냅니다.
- **구조활성상관관계(Structure-Activity Relationship, SAR)** — 약물의 화학 구조와 생물학적 활성(약리 효과) 사이의 관계를 연구하는 학문 분야. 약물 설계 및 최적화의 핵심 원리를 제공합니다.

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