# 다음은 어느 신약 후보물질의 표준 유전독성 시험 배터리 결과이다. ICH S2(R1) 가이드라인에 따른 추가 조치로 가장 적절한 것은?

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> language: ko  
> subject: 유전독성과 발암성

## 문제

다음은 어느 신약 후보물질의 표준 유전독성 시험 배터리 결과이다. ICH S2(R1) 가이드라인에 따른 추가 조치로 가장 적절한 것은?

시험 1 — 살모넬라 복귀돌연변이 시험: 음성
시험 2 — 체외 염색체이상 시험(인간 말초혈 림프구): 양성 (고농도, 세포독성 경계 농도에서만)
시험 3 — 체내 랫드 소핵 시험(경구 반복투여): 음성

## 보기

1. 체외 양성 결과를 추가로 평가하기 위해 체내 코멧 시험 또는 체내 염색체이상 시험 등 제2 체내 시험을 추가로 수행하여 체내 관련성을 평가한다. **✔ 정답**
2. 체외 시험의 양성 결과를 확인하기 위해 체내 조혈세포를 이용한 소핵 시험을 반복 시행하고 동일 결과가 나오면 음성으로 최종 판정한다.
3. 체외 양성 결과가 확인되었으므로 즉시 개발을 중단하고 구조 변경 없이는 추가 평가를 진행할 수 없다.
4. 체외 양성 결과가 세포독성 경계 농도에서만 나타났으므로 위양성으로 간주하고 추가 시험 없이 음성으로 판정한다.
5. 시험 배터리가 완성되었고 체내 시험이 음성이므로 추가 시험 없이 유전독성 음성으로 판정하여 개발을 진행한다.

**정답: 1**

## 해설

ICH S2(R1) 가이드라인에 따르면 표준 유전독

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 신약 개발 과정에서 ICH(국제의약품규제조화위원회) S2(R1) 유전독성 가이드라인에 따른 시험 결과 해석 및 후속 조치를 묻고 있어요. 표준 유전독성 시험 배터리(Standard Genotoxicity Test Battery)의 핵심은 체외 시험과 체내 시험의 결과를 종합적으로 평가(Weight of Evidence)하여 해당 물질의 인체 유전독성 위험을 최종 판단하는 것이에요.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**: ICH S2(R1) 가이드라인에 따른 표준 시험 배터리는 크게 세 가지로 구성됩니다.
**① 유전자 돌연변이 평가**: 세균을 이용한 복귀돌연변이 시험(Ames test, 살모넬라 시험)
**② 염색체 손상 평가 (체외)**: 포유류 세포를 이용한 체외 염색체이상 시험(In vitro Chromosomal Aberration test) 또는 마우스 림프종 tk 유전자 돌연변이 시험(MLA)
**③ 염색체 손상 평가 (체내)**: 설치류 조혈세포를 이용한 체내 소핵 시험(In vivo Micronucleus test)

이 문제의 결과는 체외 염색체이상 시험에서만 양성(고농도, 세포독성 경계에서)이고, 유전자 돌연변이(Ames)와 체내 소핵 시험은 음성인 전형적인 혼동 사례를 제시하고 있어요.

**정답 근거 (Answer Rationale)**: 핵심! ICH S2(R1) 가이드라인은 한 가지 체외 시험에서만 양성이고, 나머지 시험(체외/체내)이 음성일 경우, 추가적인 체내 시험(Follow-up in vivo test)을 통해 해당 체외 양성 결과의 생체 내 관련성(in vivo relevance)을 명확히 평가하도록 권고합니다. 이는 체외 시험이 고농도나 세포독성으로 인한 위양성(False positive)일 가능성을 배제하고, 실제로 체내에서 유전독성이 발현되는지를 확인하기 위함이에요. 따라서 체내 코멧 시험(In vivo Comet assay, DNA 손상 평가)이나 다른 조직을 이용한 체내 염색체이상 시험(In vivo CA test) 등 제2의 체내 시험을 추가로 수행하여 체내 관련성을 평가하는 것이 가장 적절한 후속 조치예요.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**:
**② 체내 조혈세포 소핵 시험 반복**: 이미 표준 배터리의 체내 시험(랫드 소핵 시험)은 음성이에요. 같은 시험을 단순 반복하는 것은 가이드라인에서 요구하는 추가 평가 방법이 아니에요. 가이드라인은 추가 정보를 얻기 위해 혼동 주의! 다른 종말점(Endpoint)이나 다른 조직을 평가하는 시험(예: 간 코멧 시험)을 권장합니다.
**③ 즉시 개발 중단**: 이는 과학적이지 않은 결정이에요. 체내 시험 결과가 음성인 상태에서 체외 시험 하나만으로 물질의 가능성을 포기하지 않아요.
**④ 추가 시험 없이 위양성으로 간주**: 세포독성 경계 농도에서만 양성이라는 정보만으로는 위양성이라고 단정할 수 없어요. 체내에서의 확인 과정이 반드시 필요해요.
**⑤ 추가 시험 없이 음성으로 판정**: 배터리가 완성되었지만, 체외 시험과 체내 시험 결과가 상충할 때는 추가 시험을 통한 규명이 필요해요. 무조건 체내 시험 결과가 더 높은 비중을 차지한다고 단정하지 않아요.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**: 유전독성 평가의 핵심은 'Weight of Evidence(증거의 비중) 접근법'이에요. 단일 시험 결과보다 모든 시험 데이터를 종합하여 결론을 내리며, 체내 시험 결과가 체외 시험 결과보다 일반적으로 더 높은 비중을 갖지만, 상충 시에는 반드시 추가 시험으로 원인을 규명해야 해요.

개념 정리

| 시험법 | 구분 | 평가 대상 | 세포/동물 |
| --- | --- | --- | --- |
| 복귀돌연변이 시험(Ames test) | 체외(In vitro) | 유전자 돌연변이(Gene mutation) | 살모넬라(Salmonella typhimurium) |
| 염색체이상 시험(CA test) | 체외(In vitro) | 염색체 구조 이상(Clastogenicity) | 인간 림프구, CHO 세포 등 |
| 소핵 시험(MN test) | 체내(In vivo) | 염색체 손상(소핵 형성) | 설치류 골수 또는 말초혈 |
| 코멧 시험(Comet assay) | 체내(In vivo) | DNA 가닥 절단(DNA strand breaks) | 간, 위장관 등 다양한 조직 |

한눈에 비교!

| 결과 조합 예시 | Ames | 체외 CA | 체내 MN | ICH S2(R1) 최종 판정 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 모두 음성 | 음성 | 음성 | 음성 | 유전독성 음성, 추가 시험 불필요 |
| 체외 일부 양성 + 체내 음성 | 음성 | 양성 | 음성 | 추가 체내 시험 필요 (Follow-up) |
| 체내 양성 | 음성 | 음성 | 양성 | 유전독성 양성 (체내 발암성 평가 등으로 진행) |

약리기전 포인트
유전독성 물질은 DNA에 직접 손상을 주거나(DNA 반응성 물질, DNA Reactive), 염색체 분리(aneugen)를 방해하여 돌연변이를 유발하고 이는 발암(Carcinogenicity)으로 이어질 수 있어요. 체내 시험은 대사 활성(metabolic activation)과 해독(detoxification), DNA 수복(repair) 등 인체의 약물동태학적 방어 기전이 반영되므로 더 신뢰도가 높아요.

암기 팁
"체외에서만 양성? 체내 확인이 필요해!"라고 암기하세요. 시험관 안(in vitro)의 고농도 스트레스 상황에서 나온 양성 결과는 생체(in vivo)에서는 다르게 나타날 수 있어요. **Ames(-), CA(+), MN(-) → Comet assay!**로 연결해서 기억하세요.

국시 빈출 포인트
약사 국가고시 예방약학(독성학) 영역에서 ICH 유전독성 시험 배터리의 구성과 결과 해석은 반드시 출제되는 핵심 주제예요. 각 시험법이 무엇을 평가하는지, 세균/포유류세포/설치류 구분은 필수로 암기하고, 이 문제처럼 상충되는 결과가 나왔을 때 가이드라인에 따른 '추가 시험' 절차를 묻는 문제가 자주 출제되니 꼭 숙지하세요.

기출 변형 주의!
단순 시험법 나열 대신, 특정 시험 결과를 제시하고 "다음 중 이 결과를 가장 잘 설명하는 기전은?" 또는 "이 물질의 발암성 평가를 위한 차기 단계는?"과 같은 사례형 문제로 출제될 수 있어요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: 신약 개발을 담당하는 제약회사 연구원이 아닌, 지역 약국 약사에게는 생소하게 느껴질 수 있는 독성시험 가이드라인이에요. 하지만 약사는 의약품 안전성 정보(허가사항)를 해석하고 환자에게 설명할 수 있어야 해요. 예를 들어, "이 약의 비임상시험에서 특정 유전독성 시험에서만 양성이 나왔지만, 인체와 더 유사한 동물시험에서는 문제가 없어서 허가가 진행되었구나"라고 이해하는 것이 중요해요. 이는 신약의 안전성 프로파일을 평가하는 기본적인 약학적 소양이에요.

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**: 약국 현장에서 특정 약물이 유전독성이나 발암성과 관련된 논란이 있을 때(예: 일부 불순물의 니트로사민(Nitrosamine)류 검출 이슈 등), 약사는 환자에게 막연한 불안감을 주기보다, 유전독성 평가 체계와 발암 위해도 평가(Cancer Risk Assessment)의 과학적 원리를 바탕으로 설명할 수 있어야 해요. "의약품은 매우 엄격한 안전 기준을 통과해야만 판매되며, 동물시험 결과가 인체에 그대로 적용되지 않는다는 점도 충분히 검토됩니다"라고 안심시키는 전문가적 소양이 필요해요.

복약지도 프로토콜
약물의 안전성 관련 정보는 허가사항 내 '독성시험 정보' 또는 '약리독성 정보'에 상세히 기재되어 있어요. 해당 부분을 읽을 때 이번 문제에서 다룬 Ames test, CA test, MN test의 결과를 종합적으로 이해할 수 있어야 해요.

선배 약사의 한마디
"예방약학은 단순한 암기 과목이 아니에요. 약사 국가시험에서 이 과목을 배우는 이유는, 여러분이 미래에 환자가 복용하는 약물의 '안전성'을 가장 과학적으로 평가하고 설명할 수 있는 전문가가 되어야 하기 때문이에요. ICH 가이드라인의 'Weight of Evidence' 개념처럼, 단편적인 정보에 흔들리지 않고 모든 데이터를 종합하여 판단하는 힘을 기르세요. 그것이 약사의 핵심 역량이랍니다!"

## 핵심 개념

- **복귀돌연변이 시험 (Ames test)** — 히스티딘이 결핍된 살모넬라균을 이용하여, 시험 물질에 의해 유전자 돌연변이가 유발되어 히스티딘 합성 능력이 회복되는 콜로니 수를 측정하는 체외 유전독성 시험입니다. 유전자 돌연변이 유발 물질을 검출하는 데 사용됩니다.
- **체외 염색체이상 시험 (In vitro Chromosomal Aberration test)** — 배양 중인 포유류 세포(예: 인간 림프구)에 시험 물질을 처리한 후, 염색체의 구조적 또는 수적 이상(이수성)이 유발되는지를 현미경으로 관찰하는 체외 시험입니다. 염색체 손상 물질(Clastogen)을 검출합니다.
- **체내 소핵 시험 (In vivo Micronucleus test)** — 설치류(주로 마우스 또는 랫드)에 시험 물질을 투여한 후, 골수 세포 또는 말초혈 적혈구에서 소핵(Micronucleus)을 가진 세포의 빈도를 측정하는 체내 유전독성 시험입니다. 체내에서의 염색체 손상 또는 이수성 유발 능력을 평가합니다.
- **체내 코멧 시험 (In vivo Comet assay)** — 단세포 전기영동법이라고도 하며, 시험 물질을 투여한 동물의 조직(주로 간, 위장관 등)에서 세포를 채취하여 DNA 가닥의 절단 정도를 측정하는 체내 유전독성 시험입니다. 소핵 시험과는 다른 종말점(Endpoint)인 DNA 손상을 평가하며, 다양한 조직을 검사할 수 있다는 장점이 있습니다.
- **증거의 비중 접근법 (Weight of Evidence, WoE)** — 유전독성 평가에서 단일 시험의 결과에 의존하지 않고, 모든 체외/체내 시험 데이터, 물질의 물리화학적 특성, 구조-활성 상관관계(SAR) 정보 등을 종합적으로 고려하여 최종 결론을 내리는 과학적 평가 방식입니다. ICH S2(R1) 가이드라인의 핵심 원칙 중 하나입니다.

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