# 독성물질에 의한 미토콘드리아 막 투과성 전이(mitochondrial permeability transition, MPT)에 대한 설명으로 옳은 것은?

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> subject: 독성학 총론

## 문제

독성물질에 의한 미토콘드리아 막 투과성 전이(mitochondrial permeability transition, MPT)에 대한 설명으로 옳은 것은?

## 보기

1. MPT 공극 개방은 세포질 칼슘 농도 감소에 의해 촉진되며, 카스파제 비의존성 괴사만을 유발한다
2. MPT 공극은 외막에만 존재하며, 공극 개방 시 사이토크롬 c가 미토콘드리아 기질로 유입되어 ATP 합성을 억제한다
3. MPT 공극 개방은 Bcl-2 과발현에 의해 촉진되며, 항산화 효소 활성 증가로 인해 세포 생존이 연장된다
4. MPT 공극 개방은 미토콘드리아 내막의 전위차를 증가시켜 ATP 합성 효율을 높이고 세포 생존을 촉진한다
5. MPT 공극 개방은 세포질 칼슘 농도 증가와 산화스트레스에 의해 촉진되며, 사이토크롬 c 유리를 통해 카스파제 의존성 세포자멸사를 개시한다 **✔ 정답**

**정답: 5**

## 해설

미토콘드리아 막 투과성 전이(MPT)는 내막과 외막에 걸쳐 있는 MPT 공극(VDAC, ANT, CypD 등으로 구성)의 개방을 의미한다. 세포질 칼슘 농도 증가, 산화스트레스, 막 전위 감소 등에 의해 공극이 개방되면 미토콘드리아 막 전위(△ψm)가 붕괴되어 ATP 합성이 중단된다. 동시에 사이토크롬 c가 미토콘드리아 막간 공간에서 세포질로 유리되어 아팝토솜을 형성하고 카스파제-9, 카스파제-3을 순차 활성화하여 세포자멸사를 유도한다. ATP 고갈이 심하면 괴사로도 진행된다. Bcl-2는 MPT를 억제하는 항세포자멸사 단백질이므로 Bcl-2 과발현은 공극 개방을 억제한다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 세포 사멸 기전에서 핵심적인 역할을 하는 미토콘드리아 막 투과성 전이(MPT, Mitochondrial Permeability Transition)의 정확한 기전과 결과를 묻고 있어요. 독성물질에 의한 세포 손상 기전을 이해하는 것은 약리학 및 병태생리학에서 매우 중요하답니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**
MPT는 미토콘드리아의 내막과 외막이 맞닿는 부위에 형성되는 비특이적 거대 통로인 MPT 공극(MPTP, Mitochondrial Permeability Transition Pore)이 개방되는 현상이에요. 이 공극은 전압의존성 음이온 통로(VDAC, Voltage-Dependent Anion Channel), 아데닌 뉴클레오타이드 전위효소(ANT, Adenine Nucleotide Translocase), 시클로필린 D(CypD, Cyclophilin D) 등으로 구성되어 있답니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**
핵심! 정답은 5번이에요. MPT 공극 개방의 주요 유발 인자는 세포질 내 칼슘 이온(Ca²⁺) 농도 증가와 산화스트레스(Oxidative stress)입니다. 공극이 열리면 미토콘드리아 내막의 투과성이 급격히 증가하여 막 전위(△Ψm)가 소실되고, 막간 공간(Intermembrane space)에 있던 사이토크롬 c(Cytochrome c)가 세포질로 유출됩니다. 유출된 사이토크롬 c는 Apaf-1 및 procaspase-9과 결합하여 아팝토솜(Apoptosome)을 형성하고, 이는 개시 카스파제인 카스파제-9(Caspase-9)을 활성화하여 최종적으로 카스파제-3(Caspase-3)을 활성화하는 카스파제 의존성 세포자멸사(Apoptosis)를 개시합니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**
① 혼동 주의! MPT 공극 개방은 세포질 칼슘 농도 '증가'에 의해 촉진됩니다. 또한 심한 ATP 고갈 시에는 카스파제 비의존성 괴사(Necrosis)로도 진행될 수 있어, '괴사만을 유발한다'는 설명은 틀렸어요.
② 혼동 주의! MPT 공극은 미토콘드리아 외막과 내막이 접촉하는 부위에 형성되며, 공극 개방 시 사이토크롬 c는 막간 공간에서 '세포질'로 유출됩니다. 기질로 유입되는 것이 아니에요.
③ Bcl-2는 MPT 공극 개방을 '억제'하는 대표적인 항세포자멸사(Anti-apoptotic) 단백질입니다. 따라서 Bcl-2 과발현은 MPT를 촉진하지 않아요.
④ MPT 공극 개방은 미토콘드리아 내막의 전위차(△Ψm)를 붕괴시켜 ATP 합성을 중단시키고 세포 사멸을 유도합니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**
MPT는 약물 유발성 간독성(DILI, Drug-Induced Liver Injury)이나 신경퇴행성 질환의 주요 기전으로도 중요해요. 아세트아미노펜(Acetaminophen)의 활성 대사체인 NAPQI가 미토콘드리아에 산화스트레스를 유발하여 MPT를 개방하고 간세포 괴사를 일으키는 것이 대표적인 예시입니다. 시클로스포린 A(Cyclosporin A)는 CypD에 결합하여 MPT를 억제하는 약물로 연구되고 있어요.

개념 정리
MPT는 세포의 생사(生死)를 결정하는 미토콘드리아의 중요 분기점이에요. 미토콘드리아 외막의 Bcl-2 계열 단백질(Bax/Bak vs Bcl-2/Bcl-xL)에 의한 투과성 조절(MOMP, Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization)과 함께 세포자멸사의 내인성 경로(Intrinsic pathway)를 구성한답니다.

한눈에 비교!

| 구분 | MPT 공극 개방 | Bax/Bak 올리고머화(MOMP) |
| --- | --- | --- |
| 위치 | 내막/외막 접촉 부위 | 미토콘드리아 외막 |
| 주요 유발 인자 | 고농도 Ca²⁺, 산화스트레스 | Bid, Bim 등 BH3-only 단백질 |
| 결과 | 막 전위 소실, ATP 고갈 → 괴사 또는 세포자멸사 | 사이토크롬 c 유리 → 카스파제 활성화 → 세포자멸사 |
| 억제 인자 | Cyclosporin A (CypD 억제), Bcl-2 | Bcl-2, Bcl-xL |

약리기전 포인트
카스파제 의존성 세포자멸사 경로는 사이토크롬 c 방출 → Apaf-1 결합 → Procaspase-9 모집(아팝토솜) → Caspase-9 활성화 → Caspase-3, 7 활성화로 이어지는 일련의 단백질 분해 연쇄 반응(Caspase cascade)이에요.

암기 팁
"칼슘(Ca²⁺)과 산화(ROS)가 미토콘드리아를 때리면(Ca²⁺ Overload & ROS), 사이토크롬 c가 탈옥(Release)하여 카스파제를 부른다(Activate Caspase)!"라고 연상하면 기억하기 쉬워요. Bcl-2는 이 과정을 막는 문지기 역할을 한답니다.

국시 빈출 포인트
약사 국가고시에서는 MPT 기전 자체보다 이를 유발하는 아세트아미노펜(APAP)의 간독성 기전이나 항암제 내성과 관련된 Bcl-2 계열 단백질의 역할과 연결 지어 출제되는 경우가 많아요.

기출 변형 주의!
단순 기전 암기가 아니라, "아세트아미노펜 중독 환자에게 N-아세틸시스테인(NAC)을 투여하는 근거"를 MPT 억제 및 글루타티온(GSH) 보충 기전과 연결하여 설명하는 임상 독성학적 사고를 묻는 문제로 변형될 수 있어요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**
응급실에 아세트아미노펜(APAP)을 다량 복용한 젊은 여성 환자가 내원했습니다. 혈중 APAP 농도를 측정하고 Rumack-Matthew 노모그램을 통해 해독제 투여 필요성을 평가 중입니다. 담당 의사가 N-아세틸시스테인(NAC) 투여를 결정했어요. 당신은 임상 약사로서 의료진에게 NAC의 약리학적 근거를 설명해야 합니다. "NAC는 간세포 내 글루타티온(GSH)을 보충해 줄 뿐만 아니라, APAP의 활성 대사체인 NAPQI에 의한 미토콘드리아 막 투과성 전이(MPT)를 직접적으로 억제하여 간세포 괴사를 막아줍니다."

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**
1. **처방 검수(DUR)**: APAP 중독 해독을 위한 NAC 정맥 주사 또는 경구 처방을 확인하고, 용량(로딩 용량 및 유지 용량)과 투여 속도를 검토합니다.
2. **문제 평가(Evaluation)**: NAC는 초기 투여 시 아나필락시스양 반응(Anaphylactoid reaction)이 나타날 수 있으므로, 환자의 알레르기 과거력과 투여 중 피부 발진, 기관지 경련, 저혈압 발생 여부를 면밀히 관찰해야 합니다.
3. **복약지도(Counseling)**: 의식이 있는 환자에게 "이 약은 간을 보호하기 위해 투여하는 해독제이지만, 구역감이나 구토를 유발할 수 있어요. 불편하시면 바로 말씀해 주세요."라고 안내합니다. 경구용 NAC의 특유한 유황 냄새에 대해서도 미리 설명해주는 것이 좋습니다.

복약지도 프로토콜
APAP 중독 환자에게 NAC은 가능한 한 조기에 투여할수록 효과적입니다. 노모그램상 중독 위험군이 아니라도 임상적 판단에 따라 투여할 수 있어요. 경구용 제제의 불쾌한 맛과 냄새를 줄이기 위해 주스나 탄산음료에 희석해서 복용하도록 지도할 수 있습니다.

선배 약사의 한마디
"약사는 약물의 독성 기전을 분자 수준에서 이해해야 해독제의 작용 원리를 정확히 파악하고 자신 있게 중재에 참여할 수 있어요. MPT와 같은 핵심 기전은 단순 암기 과목이 아니라, 응급 상황에서 환자의 간을 살리는 생명줄과 같은 지식이랍니다. 항상 약물의 이로운 효과와 독성 효과를 연결 지어 공부하는 습관을 들이세요!"

## 핵심 개념

- **미토콘드리아 막 투과성 전이 (Mitochondrial Permeability Transition, MPT)** — 미토콘드리아 내막에 MPT 공극이 형성되어 막 투과성이 급격히 증가하는 현상으로, 막 전위 소실과 ATP 고갈을 통해 세포 사멸을 유도하는 핵심 기전이에요.
- **사이토크롬 c (Cytochrome c)** — 미토콘드리아 막간 공간에 존재하는 전자전달계 구성 요소이지만, 세포질로 유출될 경우 Apaf-1과 결합하여 아팝토솜을 형성하고 카스파제 연쇄 반응을 활성화하는 세포자멸사 신호 분자 역할을 해요.
- **카스파제** — 세포자멸사를 실행하는 시스테인-아스파르트산 특이적 단백질 분해효소로, 개시 카스파제(9번 등)와 실행 카스파제(3, 7번 등)로 나뉘어 단백질 분해 연쇄 반응을 일으켜요.
- **Bcl-2** — 미토콘드리아 외막에 주로 존재하는 대표적인 항세포자멸사(Anti-apoptotic) 단백질로, Bax/Bak의 올리고머화를 억제하고 MPT 공극 개방을 차단하여 세포 생존을 촉진해요.
- **산화스트레스 (Oxidative Stress)** — 활성산소종(ROS)의 생성과 항산화 방어 체계 간의 불균형 상태로, 미토콘드리아 막 손상과 MPT 공극 개방을 유발하는 주요 세포 독성 기전 중 하나예요.

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