# 28세 여성이 아세트아미노펜 과량 복용 후 8시간이 지나 응급실에 내원하였다. 혈중 아세트아미노펜 농도는 200 μg/mL이었고 간기능 검사는 아직 정상이었다. 이 환자에서 간독성이 발생하는 독성동태학적 기전으로 가장 옳은 것은?

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> language: ko  
> subject: 독성학 총론

## 문제

28세 여성이 아세트아미노펜 과량 복용 후 8시간이 지나 응급실에 내원하였다. 혈중 아세트아미노펜 농도는 200 μg/mL이었고 간기능 검사는 아직 정상이었다. 이 환자에서 간독성이 발생하는 독성동태학적 기전으로 가장 옳은 것은?

## 보기

1. 아세트아미노펜이 CYP2E1에 의해 NAPQI로 산화되고, 글루타치온이 고갈되면 NAPQI가 간세포 단백질과 공유결합을 형성하여 세포 괴사를 유발한다. **✔ 정답**
2. 아세트아미노펜이 CYP3A4에 의해 황산화 대사체로 전환되고, 이 대사체가 미토콘드리아 전자전달계를 억제하여 ATP 고갈을 유발한다.
3. 아세트아미노펜이 CYP2D6에 의해 카테콜 대사체로 전환되고, 이 대사체가 산화스트레스를 통해 지질과산화를 유발하여 간세포막을 손상시킨다.
4. 아세트아미노펜이 UGT에 의해 글루쿠론산 포합체로 전환되고, 이 포합체가 담즙으로 배설되지 못하고 간세포 내에 축적되어 독성을 유발한다.
5. 아세트아미노펜이 MAO에 의해 반응성 알데히드로 전환되고, 이 알데히드가 DNA와 공유결합을 형성하여 간세포 사멸을 유발한다.

**정답: 1**

## 해설

아세트아미노펜의 간독성 기전은 다음과 같다. 치료 용량에서는 대부분 황산화(sulfation) 및 글루쿠론산 포합(glucuronidation)으로 무독성 대사체가 생성된다. 과량 복용 시 이 경로가 포화되면 CYP2E1(및 CYP3A4)에 의해 반응성 대사체인 NAPQI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)가 생성된다. 정상 상태에서는 NAPQI가 글루타치온과 결합하여 해독되지만, 글루타치온이 고갈되면 NAPQI가 간세포 단백질의 티올기(-SH)와 공유결합을 형성하여 세포 기능을 파괴하고 간세포 괴사를 유발한다. N-아세틸시스테인(NAC)은 글루타치온 전구체를 공급하여 이 과정을 차단한다. 나머지 선택지들은 실제 아세트아미노펜 독성 기전이 아닌 오류 설명이다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 아세트아미노펜(Acetaminophen) 과량 복용 시 발생하는 간독성(Hepatotoxicity)의 독성동태학적(Toxicokinetic) 기전을 묻고 있어요. 약물의 치료 효과뿐만 아니라, 과량 투여 시 대사 경로가 어떻게 바뀌면서 독성이 발현되는지 그 분자적 기전을 정확히 이해해야 풀 수 있는 문제입니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**
아세트아미노펜은 치료 용량에서는 주로 황산화(Sulfation)와 글루쿠론산 포합(Glucuronidation)이라는 2상 대사(Phase II metabolism)를 거쳐 무독성 대사체로 배설됩니다. 그러나 과량 복용 시에는 이 주요 대사 경로가 포화되어, 소량을 담당하던 CYP2E1 (및 일부 CYP1A2, CYP3A4)에 의한 1상 대사(Phase I metabolism)가 증가합니다. 이 과정에서 독성 중간체인 NAPQI (N-아세틸-p-벤조퀴논 이민, N-acetyl-p-benzoquinone imine)가 다량 생성됩니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**
핵심! 정답은 1번입니다. 체내 항산화 물질인 글루타치온(GSH, Glutathione)이 충분할 때는 NAPQI와 결합하여 무독화시키지만, 아세트아미노펜 과량 복용으로 글루타치온이 고갈(Depletion)되면, 반응성이 매우 높은 NAPQI가 간세포의 중요 단백질(특히 티올기, -SH)과 공유결합(Covalent binding)을 형성합니다. 이로 인해 세포 기능이 파괴되고, 결국 간세포 괴사(Hepatocyte necrosis)로 이어집니다. 치료제인 N-아세틸시스테인(NAC, N-acetylcysteine)은 글루타치온의 전구체를 공급하여 NAPQI를 해독할 수 있게 합니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**
혼동 주의! ②번: CYP3A4도 NAPQI 생성에 일부 관여하지만, 생성된 대사체는 황산화 대사체가 아닌 NAPQI입니다. 또한 NAPQI의 독성 기전은 미토콘드리아 전자전달계 억제가 주된 경로가 아닌, 단백질과의 공유결합입니다.
혼동 주의! ③번: CYP2D6은 아세트아미노펜 대사에 주요하게 관여하지 않으며, 카테콜 대사체(Catechol metabolite) 형성은 아세트아미노펜의 독성 기전이 아닙니다. 이는 도파민(Dopamine) 등 다른 약물의 대사와 혼동하지 않아야 합니다.
혼동 주의! ④번: UGT(UGT, UDP-glucuronosyltransferase)에 의한 글루쿠론산 포합은 아세트아미노펜의 **해독** 경로입니다. 이 포합체가 축적되어 독성을 유발한다는 설명은 틀렸습니다.
혼동 주의! ⑤번: MAO(MAO, Monoamine oxidase)는 카테콜아민 등 신경전달물질 대사에 관여하며, 아세트아미노펜 대사와는 관련이 없습니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**
아세트아미노펜 중독의 해독제는 N-아세틸시스테인(NAC, N-Acetylcysteine)이며, 중독 후 조기에 투여할수록 효과적입니다. (가급적 8~10시간 이내). 임상에서는 혈중 아세트아미노펜 농도와 복용 후 경과 시간을 러맥-매튜 노모그램(Rumack-Matthew nomogram)에 적용하여 간독성 위험도를 평가하고 NAC 투여 여부를 결정합니다.

개념 정리
아세트아미노펜 대사 경로 및 독성 기전 요약

| 복용량 | 주요 대사 경로 | 대사체 특징 |
| --- | --- | --- |
| 치료 용량 (Therapeutic dose) | 황산화 (Sulfation) 및 글루쿠론산 포합 (Glucuronidation) | 무독성, 신장 배설 |
| 과량 복용 (Overdose) | 황산화/포합 경로 포화 → CYP2E1에 의한 산화 대사 증가 | 독성 중간체 NAPQI 생성 |
| 글루타치온 고갈 시 | NAPQI가 글루타치온과 결합하여 해독되지 못함 | NAPQI가 간세포 단백질과 공유결합 → 간세포 괴사 |

한눈에 비교!
독성 대사체를 생성하는 대표적인 CYP 효소 비교

| 효소 | 주요 기질 약물 (Prodrug / Toxic pathway) | 특징 |
| --- | --- | --- |
| CYP2E1 | 아세트아미노펜 (→ NAPQI), 에탄올(Ethanol), 할로탄(Halothane) | 소분자, 유기용매 대사에 특화 |
| CYP3A4 | 아세트아미노펜(소량), 테르페나딘(Terfenadine), 시사프리드(Cisapride) | 간 및 소장에 가장 풍부, 약물상호작용 빈도 높음 |
| CYP2D6 | 코데인(Codeine → Morphine), 타목시펜(Tamoxifen) | 유전적 다형성(Polymorphism) 뚜렷 |

약리기전 포인트
아세트아미노펜의 간독성은 **일차적으로 활성산소에 의한 지질과산화가 아닌**, 반응성 대사체인 NAPQI가 세포 내 거대분자(Macromolecule)와 공유결합을 형성하여 직접적인 세포 손상과 괴사를 일으키는 **직접적 간독성(Intrinsic hepatotoxicity)**의 전형적인 예입니다.

암기 팁
아세트아미노펜 과량 복용 → **C**YP2**E**1 → **N**APQI → **G**SH 고갈 → **C**ovalent **B**ond to protein → **N**ecrosis.
"**CEN-G-CBN** (센-G-CBN)"이라는 약어로 순서를 기억해 보세요!

국시 빈출 포인트
아세트아미노펜의 대사 경로와 독성 기전은 약리학 및 임상약학에서 매년 출제되는 **High Yield** 주제입니다. 특히 CYP2E1의 역할과 NAPQI의 공유결합 형성 능력, 그리고 N-아세틸시스테인의 해독 기전은 반드시 숙지해야 합니다.

기출 변형 주의!
단순히 "아세트아미노펜의 독성 대사체는?"이라고 묻는 대신, "아세트아미노펜 중독 시 N-아세틸시스테인의 투여 효과가 시간이 지남에 따라 감소하는 이유는?"과 같이 해독제의 작용 시점과 독성 기전을 연결 지어 출제될 수 있습니다.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**
"28세 여성이 극심한 스트레스로 약국에서 판매하는 아세트아미노펜 서방정(650mg)을 한 움큼 복용한 후 6시간이 지나 응급실에 실려 왔습니다. 환자는 의식은 명료하나 심한 구역감을 호소합니다. 보호자가 가져온 약 봉투를 확인하니 빈 포장이 여러 개 있습니다. 혈액 검사 결과, 아세트아미노펜 혈중 농도가 200 μg/mL로 측정되었지만, AST/ALT 수치는 아직 정상 범위입니다. 약사는 의료진과 협력하여 이 환자에게 어떤 중재를 준비해야 할까요?"

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**
1.  **처방 검수 및 평가 (DUR & Evaluation)**: 혈중 농도 200 μg/mL와 복용 후 8시간이 지난 시점을 러맥-매튜 노모그램에 대입하면 핵심! 간독성 가능성이 매우 높은 'Probable risk' 또는 'High risk' 영역에 해당합니다. 간기능 수치가 정상인 것은 아직 독성이 발현되기 전이기 때문이므로 안심해서는 절대 안 됩니다.
2.  **처방 중재 (Prescription Intervention)**: 의사에게 즉시 N-아세틸시스테인(NAC) 정맥 주사의 필요성을 제안합니다. NAC는 글루타치온의 전구체 역할을 하여 NAPQI 해독을 도우므로, **중독 후 8~10시간 이내에 투여를 시작하는 것이 예후를 결정적으로 좌우**합니다.
3.  **복약지도 (Patient Counseling)**: 환자에게 "지금 간 손상 없이 잘 오셨어요. 지금부터 맞는 NAC 주사가 간을 보호해 줄 거예요. 속이 메스껍고 토할 수 있지만 약 효과를 위해 참는 게 중요해요. 혹시라도 피부 발진이나 호흡 곤란이 오면 즉시 말씀해 주세요"라고 설명하며, NAC 주사 시 발생할 수 있는 아나필락시양 반응(Anaphylactoid reaction)에 대한 주의를 줍니다.

복약지도 프로토콜
- **일반 용량 복용 환자**: "타이레놀은 매우 안전한 약이지만, 하루 4,000mg을 절대 넘기지 마세요. 특히 감기약과 함께 드실 때는 아세트아미노펜이 중복될 수 있으니 성분을 꼭 확인하세요."
- **간 질환자 또는 음주자**: 만성 알코올 섭취는 CYP2E1을 유도하고 글루타치온 저장량을 감소시키므로, 아세트아미노펜의 간독성 위험을 현저히 높입니다. 반드시 용량 감량 또는 사용 제한을 권고해야 합니다.

선배 약사의 한마디
"아세트아미노펜 중독 환자를 볼 때 가장 중요한 순간은 '아직 간수치가 정상인' 바로 지금이에요. 국시 문제로 '독성 대사체 = NAPQI'를 외우는 것에서 멈추지 말고, '8시간 이내의 정상 간수치 = NAC 투여 골든타임'이라는 임상적 감각을 꼭 함께 길러두세요. 환자의 생명을 살리는 약사의 판단은 바로 여기서 나온답니다!"

## 핵심 개념

- **아세트아미노펜** — 해열진통 효과를 가지는 대표적인 비마약성 진통제로, 치료 용량에서는 안전하지만 과량 복용 시 심각한 간독성을 유발할 수 있다.
- **NAPQI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)** — 아세트아미노펜이 CYP2E1에 의해 대사되어 생성되는 반응성이 높은 독성 중간 대사체로, 글루타치온이 고갈되면 간세포 단백질과 공유결합하여 세포 괴사를 일으킨다.
- **글루타치온(Glutathione, GSH)** — 체내 주요 항산화 물질로, NAPQI와 같은 독성 대사체나 활성산소와 결합하여 해독 작용을 한다. 아세트아미노펜 중독 시 그 고갈이 간 손상의 직접적인 원인이 된다.
- **CYP2E1** — 사이토크롬 P450 효소의 일종으로, 아세트아미노펜을 독성 대사체 NAPQI로 전환시키는 주요 효소이다. 에탄올에 의해 유도된다.
- **N-아세틸시스테인(N-Acetylcysteine, NAC)** — 아세트아미노펜 중독의 해독제로, 체내에서 글루타치온의 전구체로 작용하여 고갈된 글루타치온을 보충함으로써 NAPQI를 무독화하고 간 손상을 예방한다.

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