# 항PD-1 항체(니볼루맙)를 투여받는 폐암 환자에서 갑상선기능저하증이 새로 발생하였다. 이 부작용의 면역학적 기전으로 가장 옳은 것은?

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> subject: 면역 병리 및 임상 면역학 기초

## 문제

항PD-1 항체(니볼루맙)를 투여받는 폐암 환자에서 갑상선기능저하증이 새로 발생하였다. 이 부작용의 면역학적 기전으로 가장 옳은 것은?

## 보기

1. PD-1 차단으로 자가반응성 T세포의 말초 관용이 소실되어 갑상선 항원에 대한 T세포 매개 면역 반응이 활성화된다. **✔ 정답**
2. PD-1 차단으로 자연살해세포의 ADCC 기능이 항진되어 갑상선세포 표면 항원에 대한 세포독성이 증가한다.
3. PD-1 차단으로 보체 고전 경로가 과활성화되어 갑상선 조직에 면역복합체가 침착되고 염증이 유발된다.
4. PD-1 차단으로 비만세포가 활성화되어 갑상선 조직에 히스타민이 방출되고 I형 과민반응이 유발된다.
5. PD-1 차단으로 조절T세포가 활성화되어 갑상선 항원에 대한 자가항체 생성이 촉진되고 갑상선세포가 파괴된다.

**정답: 1**

## 해설

PD-1은 활성화된 T세포 표면에 발현되는 면역관문 분자로, PD-L1/PD-L2와 결합하면 T세포 활성화를 억제하여 말초 자가관용을 유지한다. 니볼루맙과 같은 항PD-1 항체는 이 억제 신호를 차단하여 종양 특이적 T세포를 재활성화하지만, 동시에 갑상선·뇌하수체·부신 등 자가 조직에 대한 자가반응성 T세포의 말초 관용도 소실시킨다. 그 결과 자가반응성 CD4+ 및

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 면역항암제의 대표적인 **면역 관련 부작용(irAE, Immune-related Adverse Event)**의 기전을 묻고 있어요. 니볼루맙(Nivolumab)과 같은 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)는 종양이 면역 감시를 회피하기 위해 이용하는 브레이크 신호를 차단하는데, 이 과정에서 정상 조직에 대한 자가면역 반응이 유발될 수 있습니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**: PD-1(Programmed Cell Death Protein-1)은 활성화된 T세포 표면에 발현되는 억제성 수용체입니다. 종양세포나 항원제시세포(APC)의 PD-L1/PD-L2와 결합하면 T세포의 증식, 생존, 사이토카인 분비를 억제하여 말초 면역 관용(Peripheral Tolerance)을 유지하는 핵심 신호 전달계입니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**: 핵심! 니볼루맙은 PD-1을 차단함으로써 종양 항원에 특이적인 T세포의 기능을 복원시키지만, 동시에 생리적으로 존재하는 갑상선, 뇌하수체, 부신, 피부 등에 대한 자가반응성 T세포(Autoreactive T cells)의 말초 관용도 소실시킵니다. 그 결과 자가반응성 CD4+ 및 CD8+ T세포가 갑상선 조직을 공격하여 갑상선염(Thyroiditis)을 일으키고, 갑상선기능저하증(Hypothyroidism)을 초래합니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**:
혼동 주의! ②번 자연살해세포(NK cell)의 항체의존성 세포매개 세포독성(ADCC)은 주로 종양 치료용 단클론 항체(예: 리툭시맙, 트라스투주맙)의 주요 작용 기전이지만, PD-1 차단으로 인한 내분비계 irAE의 주된 기전은 T세포 매개 면역 반응입니다. NK 세포의 직접적인 ADCC 기능 항진으로 설명하지 않아요.
혼동 주의! ③번 보체(Complement) 활성화와 면역복합체(Immune complex) 침착은 전신홍반루푸스(SLE)와 같은 제III형 과민반응(Type III Hypersensitivity)의 기전입니다. PD-1 억제제 관련 갑상선염은 주로 T세포 침윤이 관찰되는 제IV형 과민반응에 해당합니다.
혼동 주의! ④번 비만세포(Mast cell) 활성화와 히스타민 방출은 아나필락시스와 같은 제I형 과민반응(Type I Hypersensitivity)의 기전입니다. 면역관문억제제에 의한 갑상선기능저하증의 발병 기전과는 거리가 멀어요.
혼동 주의! ⑤번 조절T세포(Treg, Regulatory T cell)는 일반적으로 면역 반응을 억제하여 자가면역을 예방하는 세포입니다. PD-1 신호는 Treg의 발생과 기능 유지에 중요하므로, PD-1을 차단하면 오히려 Treg의 억제 기능이 약화될 수 있습니다. Treg가 활성화되어 자가항체 생성을 촉진한다는 것은 PD-1 신호와 Treg의 역할을 반대로 이해한 설명이에요.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**:
면역관문억제제에 의한 내분비 이상반응은 매우 흔합니다. CTLA-4 억제제(이필리무맙)는 주로 뇌하수체염(Hypophysitis)을, PD-1/PD-L1 억제제는 주로 갑상선기능 이상(갑상선기능저하증이 더 흔함)을 유발하는 경향이 있습니다. 치료 전 및 치료 중 주기적인 갑상선기능검사(TFT: TSH, free T4) 모니터링이 필수이며, 발생 시에는 호르몬 보충 요법(레보티록신)을 시행하고 면역관문억제제 투여는 대개 중단 없이 지속할 수 있습니다.

개념 정리

| 구분 | 주요 기전 | 표적 조직 | 대표적인 부작용 |
| --- | --- | --- | --- |
| 항CTLA-4 항체 (이필리무맙) | 림프절 내 T세포 초기 활성화(Priming) 단계의 억제 신호 차단 | 뇌하수체 | 뇌하수체염, 대장염 |
| 항PD-1/PD-L1 항체 (니볼루맙, 펨브롤리주맙 등) | 말초 조직에서 효과기 T세포(Effector T cell)의 억제 신호 차단 | 갑상선, 폐, 피부, 간 | 갑상선기능저하증, 간질성 폐렴, 피부 발진 |

한눈에 비교!

| 구분 | 제IV형 과민반응 (T세포 매개) | 제II형 과민반응 (항체 매개) |
| --- | --- | --- |
| 주요 작동 세포 | 자가반응성 T세포, 대식세포 | 자가항체, 보체, NK 세포(ADCC) |
| irAE 예시 | 면역관문억제제 관련 갑상선염, 피부 독성, 대장염 | 면역관문억제제 관련 용혈성 빈혈, 혈소판감소증 |
| 병리 소견 | 림프구 침윤, 육아종성 염증 | 면역복합체 침착, 보체 활성화 |

약리기전 포인트
정상적인 면역 상태에서는 말초 조직의 자가항원을 인식한 자가반응성 T세포가 PD-L1을 발현하는 조직 세포와 만나면 PD-1/PD-L1 결합을 통해 억제 신호가 전달되어 면역 반응이 억제됩니다. 이것이 말초 관용(Peripheral Tolerance)의 핵심 기전입니다. 니볼루맙은 이 억제 신호를 차단하여 종양에 대한 면역 감시 기능을 복원하지만, 갑상선과 같은 정상 조직에서도 동일한 기전으로 자가면역 반응이 발생하게 됩니다.

암기 팁
면역관문억제제의 부작용을 "똑똑해진 T세포가 종양도 공격하지만, 너무 열심히 일한 나머지 착한 우리 몸도 때리는 것"으로 연상하세요. 핵심! "PD-1 길을 막으면(Blockade), T세포 브레이크가 풀려서(Brake release) 갑상선을 공격한다(Attack on self-tissue)"고 기억하면 됩니다.

국시 빈출 포인트
면역관문억제제의 부작용은 약사 국가고시에서 면역학, 병태생리학, 약물치료학을 통합하여 출제되는 대표적인 주제입니다. 핵심! 특히 항CTLA-4 항체와 항PD-1 항체의 부작용 스펙트럼 차이, 그리고 각 부작용이 어떤 과민반응 유형에 해당하는지 비교하는 문제가 자주 출제되므로 표를 통해 정확히 구분하여 학습하세요.

기출 변형 주의!
"면역관문억제제 투여 중 발생한 심한 설사와 복통의 병태생리는?", "PD-1 억제제 투여 후 간수치(AST/ALT) 상승 시 감별해야 할 면역 관련 간염의 기전은?" 등 다른 장기의 irAE에 대한 기전으로 확장되어 출제될 수 있어요. 기본 원리가 동일하므로, T세포 매개 자가면역 반응이라는 큰 틀을 이해하는 것이 중요합니다.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: "폐암으로 니볼루맙 치료를 시작한 지 3개월 된 환자가 최근 들어 이유 없이 체중이 늘고, 추위를 많이 타며, 쉽게 피로해진다고 호소하며 약국을 방문했습니다. 복용 중인 약을 확인하고, 혈액 검사 결과지를 보니 TSH: 15.2 mIU/L (상승), Free T4: 0.6 ng/dL (감소)로 확인되었습니다. 약사는 어떻게 평가하고 대응해야 할까요?"

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**:
1. **처방 검수 및 평가(DUR & Evaluation)**: 니볼루맙 투약력을 확인하고, 이 증상과 검사 결과가 면역 관련 부작용(irAE) 중 하나인 갑상선기능저하증에 합당함을 평가합니다. 감별해야 할 다른 원인으로는 뇌하수체염에 의한 중추성 갑상선기능저하증(TSH가 낮거나 정상)이 있지만, 이 환자는 TSH가 높은 원발성 갑상선기능저하증에 해당하므로 PD-1 억제제에 의한 갑상선염 가능성이 가장 높습니다.
2. **복약지도 및 중재(Counseling & Intervention)**: 환자에게 "니볼루맙이 면역 체계를 활성화하는 과정에서, 갑상선에 일시적인 염증 반응이 생겨 갑상선 호르몬이 부족해진 상태"라고 쉽게 설명하고, 핵심! 이 부작용이 약의 항암 효과가 없다는 의미는 아니며, 오히려 면역 반응이 잘 일어나고 있다는 긍정적인 신호로 해석될 수 있음을 안심시켜 줍니다. 담당 종양내과 의사에게 연락하여 레보티록신(Levothyroxine) 처방을 요청하고, 공복에 복용해야 하며 다른 약물(특히 칼슘, 철분제)과 4시간 이상 간격을 두고 복용해야 함을 복약 지도합니다. 니볼루맙 투여는 중단 없이 진행될 가능성이 높습니다.

복약지도 프로토콜

| 복약지도 항목 | 세부 내용 |
| --- | --- |
| 원인 설명 | "니볼루맙으로 활성화된 면역세포가 갑상선을 잠시 공격한 것이니 항암 효과가 없는 건 아닙니다." |
| 복용 방법 | 레보티록신은 반드시 아침 공복에 충분한 물과 함께 복용하며, 최소 30분~1시간 후 식사해야 합니다. |
| 상호작용 주의 | 제산제, 철분제, 칼슘제 등은 흡수를 방해하므로 최소 4시간 간격을 두고 복용해야 합니다. |
| 모니터링 | 4~6주 후 갑상선기능검사 재시행이 필요하며, 증상이 개선되기까지 수 주가 소요될 수 있음을 알려줍니다. |

선배 약사의 한마디
"면역항암제 부작용은 '약이 독해서' 생기는 게 아니라 '면역이 깨어나서' 생기는 현상이에요. 환자분들이 부작용 때문에 항암 치료를 중단할까 봐 불안해할 때, '우리 몸의 면역군대가 열심히 싸우고 있다는 신호'라고 용기를 드리는 것도 약사의 중요한 역할입니다. 동시에 정확한 기전을 바탕으로 적절한 호르몬 보충 요법을 안내하여 삶의 질을 지켜주는 것이 우리의 전문성이죠!"

## 핵심 개념

- **면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)** — T세포의 활성을 억제하는 면역관문 분자(CTLA-4, PD-1 등)를 차단하여 종양에 대한 면역 반응을 강화하는 항암제. 대표적으로 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙 등이 있습니다.
- **면역 관련 부작용(irAE, Immune-related Adverse Event)** — 면역관문억제제에 의해 과도하게 활성화된 면역 체계가 정상 조직을 공격하여 발생하는 일종의 자가면역 반응. 피부염, 대장염, 갑상선염, 간염, 폐렴 등이 포함됩니다.
- **말초 관용(Peripheral Tolerance)** — 림프절 밖 말초 조직에서 성숙한 자가반응성 림프구의 활성을 억제하여 자가면역을 예방하는 기전. PD-1/PD-L1 경로가 중요한 역할을 담당합니다.
- **PD-1(Programmed Cell Death Protein-1)** — 활성화된 T세포 표면에 발현되는 억제성 수용체. 종양세포나 APC의 PD-L1/PD-L2와 결합하면 T세포 증식과 사이토카인 분비를 억제합니다.
- **제IV형 과민반응(Type IV Hypersensitivity)** — T세포가 주도하는 지연형 과민반응. 항원 특이적 T세포가 활성화되어 사이토카인을 분비하고 대식세포를 활성화시켜 조직 손상을 일으키며, 면역관문억제제 관련 갑상선염의 주된 기전입니다.

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