# 면역관용 기전 중 활성화유도세포사에 관한 설명으로, 다음 조건에서 예상되는 결과는? 조건: 만성적으로 자가항원에 반복 노출된 자가반응성 CD4 T세포에서 Fas 유전자가 기능 소실 돌연변이를 일으켰다.

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> language: ko  
> subject: 면역 조절과 네트워크

## 문제

면역관용 기전 중 활성화유도세포사에 관한 설명으로, 다음 조건에서 예상되는 결과는?
조건: 만성적으로 자가항원에 반복 노출된 자가반응성 CD4 T세포에서 Fas 유전자가 기능 소실 돌연변이를 일으켰다.

## 보기

1. 활성화유도세포사가 일어나지 않아 자가반응성 조절T세포가 축적되고, 자가면역 림프증식 증후군과 유사한 표현형이 나타날 수 있다.
2. 활성화유도세포사가 일어나지 않아 자가반응성 CD4 T세포가 축적되고, 자가면역 림프증식 증후군과 유사한 표현형이 나타날 수 있다. **✔ 정답**
3. 활성화유도세포사가 과도하게 일어나 자가반응성 CD4 T세포가 급격히 감소하고, 면역결핍 표현형이 나타날 수 있다.
4. 활성화유도세포사가 일어나지 않아 자가반응성 CD4 T세포가 축적되고, 중증복합면역결핍과 유사한 표현형이 나타날 수 있다.
5. 활성화유도세포사가 일어나지 않아 자가반응성 CD8 T세포가 축적되고, 자가면역 림프증식 증후군과 유사한 표현형이 나타날 수 있다.

**정답: 2**

## 해설

활성화유도세포사는 반복적으로 활성화된 T세포에서 Fas(CD95)-FasL 상호작용을 통해 아폽토시스를 유도함으로써 말초 면역관용을 유지하는 핵심 기전이다. Fas 유전자의 기능 소실 돌연변이가 발생하면 이 경로가 차단되어 자가반응성 T세포(주로 CD4 T세포)가 말초에서 제거되지 않고 축적된다. 이는 자가면역 림프증식 증후군의 기전과 정확히 일치한다. Fas 결손은 면역결핍이 아닌 림프구 과증식과 자가면역을 유발하며, 영향을 받는 주요 세포는 CD4 T세포이다(조절T세포나 CD8 T세포가 주된 대상이 아님).

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 면역관용 기전 중 하나인 활성화유도세포사(AICD, Activation-Induced Cell Death)의 핵심 경로와 그 장애로 인한 병태생리를 묻고 있어요. 문제의 핵심은 Fas(CD95) 유전자 돌연변이가 어떤 면역세포에 주로 영향을 주어 어떤 질환을 일으키는지 정확히 연결하는 것입니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**
AICD는 말초 면역관용(Peripheral tolerance)을 유지하는 중요한 기전이에요. 만성적으로 자가항원에 반복 노출된 자가반응성 T세포는 활성화된 후, Fas(CD95) 수용체와 Fas 리간드(FasL, Fas Ligand)의 상호작용을 통해 카스페이스(Caspase) 경로를 활성화하여 스스로 세포자멸사(Apoptosis)에 빠집니다. 문제에서 주어진 조건대로 Fas 유전자에 기능 소실 돌연변이(Loss-of-function mutation)가 발생하면, 이 '죽음의 신호'가 전달되지 않아 세포자멸사가 차단됩니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**
②번이 정답입니다.
- **세포 특이성:** AICD는 활성화된 말초 T세포에서 주로 작동하며, 특히 자가면역 반응에 중심적인 역할을 하는 것은 보조 T세포(CD4 T세포)입니다. 따라서 Fas 돌연변이의 가장 직접적인 표적은 CD4 T세포입니다.
- **질환 표현형:** 세포자멸사가 일어나지 않으면 자가반응성 CD4 T세포가 제거되지 못하고 계속 축적됩니다. 이는 림프절 종대(Lymphadenopathy), 비장비대(Splenomegaly), 그리고 다양한 자가면역 증상을 특징으로 하는 자가면역 림프증식 증후군(ALPS, Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)의 전형적인 발병 기전과 정확히 일치합니다. ALPS의 주요 원인 유전자 중 하나가 바로 Fas입니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**
혼동 주의!
- ①번 오답: Fas 돌연변이는 주로 CD4 보조 T세포와 CD8 세포독성 T세포에 직접 영향을 미치며, 조절 T세포(Treg)의 발달이나 기능 이상이 ALPS의 주된 기전은 아닙니다.
- ③번 오답: 문제는 Fas 기능 **소실**입니다. 따라서 세포자멸사가 과도하게 일어나는 것이 아니라, 반대로 억제됩니다. 자가반응성 세포가 축적되어 자가면역(Autoimmunity)을 유발하지, 세포가 급격히 감소하는 면역결핍(Immunodeficiency)을 일으키지 않습니다.
- ④번 오답: 세포자멸사 장애는 림프구의 축적을 유발하므로, 모든 면역세포가 결핍되는 중증복합면역결핍증(SCID)과는 완전히 반대되는 림프증식성 질환입니다.
- ⑤번 오답: 비록 CD8 T세포도 Fas 경로를 통해 세포자멸사가 일어날 수 있지만, ALPS의 자가면역 발병과 만성 림프구 축적에 핵심적인 역할을 하는 세포는 핵심! CD4 T세포입니다. 자가항체를 생산하는 B세포를 활성화시키는 것도 CD4 T세포의 도움을 통해서입니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**
개념 정리
말초 면역관용의 세 가지 주요 기전을 비교하여 이해하면 좋습니다.
1. **무반응(Anergy)**: T세포가 항원을 인식하지만 공동자극 신호(CD28-B7)를 받지 못하면 기능적으로 무력화됩니다.
2. **억제(Supression)**: 조절 T세포(Treg)가 IL-10, TGF-beta 등을 분비하여 다른 면역세포의 활성을 능동적으로 억제합니다.
3. **제거(Deletion)**: 활성화유도세포사(AICD)를 통해 자가반응성 세포를 물리적으로 제거합니다. 이 문제의 핵심 기전입니다.

한눈에 비교!

| 기전 | 핵심 분자 | 결과 | 이상 시 질환 예시 |
| --- | --- | --- | --- |
| 활성화유도세포사(AICD) | Fas - FasL | 세포자멸사(Apoptosis) | 자가면역 림프증식 증후군(ALPS) (림프구 축적, 자가면역) |
| 무반응(Anergy) | CTLA-4 결합 | 기능적 무력화 | 관용 붕괴, 자가면역 유발 가능 |
| 억제(Supression) | Foxp3+ Treg | 면역반응 억제 | IPEX 증후군 (면역결핍, 자가면역, 알레르기) |

약리기전 포인트
AICD의 신호전달 경로는 다음과 같습니다.
FasL(Fas Ligand) 결합 → Fas(CD95) 삼합체 형성 → FADD 어댑터 단백질 모집 → Pro-Caspase 8 활성화 → Caspase 8 활성화 → Caspase 3 등 효과자 Caspase 활성화 → 세포자멸사(Apoptosis)

암기 팁
"**Fas**t **Fas**hion은 계속 쌓여야 한다!" 라고 외워보세요.
Fas가 기능을 못 하면(Fas 기능 소실), 낡은 옷(자가반응성 림프구)을 버리지 못하고 집(림프절, 비장) 안에 계속 **쌓이게** 된다는 연상법입니다. 그래서 림프구가 증식하고 자가면역이 발생하는 ALPS가 됩니다.

국시 빈출 포인트
면역관용 단원에서 AICD, Fas, ALPS는 항상 세트로 묶어서 출제되는 핵심입니다. 'Fas 돌연변이'가 나오면 반드시 '세포자멸사 장애'와 'ALPS'를 연결해야 합니다. 또한, Treg의 Foxp3 유전자 이상 시 발생하는 IPEX 증후군과 비교하는 문제도 자주 출제되므로 함께 정리해두세요.

기출 변형 주의!
단순히 기전만 묻지 않고, 특정 질환(예: ALPS) 환자의 말초혈액에서 '이중 음성(Double Negative, CD3+ CD4- CD8-) T세포' 증가 소견을 제시하며 그 기전을 묻는 식으로 변형되어 출제될 수 있어요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
- **임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: "한 소아 환자가 만성적인 림프절 비대와 비장비대, 그리고 잦은 자가면역성 용혈성 빈혈(Autoimmune hemolytic anemia)과 면역혈소판감소증(ITP)을 반복적으로 보입니다. 면역학적 검사 결과, 말초혈액에서 CD3+CD4-CD8-(이중 음성, Double Negative) T세포의 비율이 현저히 증가되어 있습니다. 의사는 자가면역 림프증식 증후군(ALPS)을 의심하고, 유전자 검사에서 Fas 유전자 돌연변이를 확인했습니다. 약사는 이 환자의 치료제로 어떤 약물이 사용될 수 있으며, 그 기전과 주의사항은 무엇인지 알고 있어야 합니다."
- **복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**: ALPS의 치료 목표는 자가면역 증상을 조절하고 과도한 림프구 증식을 억제하는 것입니다. 1차 치료제로 코르티코스테로이드(Corticosteroids), 면역억제제인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF, Mycophenolate Mofetil), 그리고 mTOR 억제제인 시롤리무스(Sirolimus) 등이 사용됩니다. 특히 시롤리무스는 림프증식 억제와 자가면역 조절 모두에 효과적이라는 임상 연구 결과가 있습니다. 핵심! 이러한 면역억제제 사용 시 감염 위험 증가에 대한 복약지도가 필수적이며, MMF는 임부에게 절대 금기(최기형성, Teratogenicity)입니다. 또한, ALPS 환자는 비장비대로 인한 비장파열(Splenic rupture) 위험이 있으므로 격렬한 운동 제한과 같은 생활습관 조언도 필요합니다.

복약지도 프로토콜
1. **마이코페놀레이트(MMF):** 공복에 복용해야 합니다. 백신 접종 시 생백신은 피해야 하며, 임신을 계획 중이거나 임신 가능성이 있는 여성은 반드시 피임해야 함을 교육합니다.
2. **시롤리무스(Sirolimus):** 혈중 농도를 모니터링(치료약물농도감시(TDM))해야 합니다. 자몽주스는 시롤리무스의 혈중 농도를 증가시키므로 피하도록 복약지도합니다. 상처 치유 지연(Wound healing delay) 부작용도 알려주어야 합니다.

선배 약사의 한마디: "약사 국가고시에서 배우는 면역관용 기전은 희귀 자가면역질환의 표적 치료제 개발 근거가 되는 아주 중요한 지식이에요. '왜 이 질환에 이 약물을 쓰는가'를 기전부터 이해하면, 신약이 나와도 스스로 분석할 수 있는 힘이 길러져요. ALPS처럼 세포자멸사 기전에 문제가 생기는 질환은 면역계의 '브레이크'가 고장 난 상태라고 비유할 수 있어요. 치료는 이 과도한 브레이크를 다시 잡아주는 전략으로 접근한다는 점을 기억하세요!"

## 핵심 개념

- **활성화유도세포사 (AICD, Activation-Induced Cell Death)** — 만성적으로 반복 활성화된 말초 T세포가 Fas-FasL 경로를 통해 스스로 세포자멸사(Apoptosis)에 이르게 하는 말초 면역관용의 핵심 기전입니다. 자가반응성 세포의 증식을 조절하고 제거하는 역할을 합니다.
- **자가면역 림프증식 증후군 (ALPS, Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)** — Fas 유전자 돌연변이 등으로 인해 활성화된 림프구의 세포자멸사 과정에 결함이 생겨, 림프구가 비정상적으로 축적되고 다양한 자가면역 증상이 나타나는 질환입니다. 만성 림프절 비대, 비장비대, 자가면역성 혈구감소증 등이 주요 특징입니다.
- **Fas** — 세포 표면에 존재하는 '죽음 수용체(Death Receptor)'로, Fas 리간드(FasL)와 결합하면 세포 내로 세포자멸사 신호를 전달하는 FADD와 Caspase 8을 순차적으로 활성화시켜 세포자멸사를 유도합니다. AICD의 중심 분자입니다.
- **세포자멸사** — 세포가 유전자에 의해 제어되는 능동적이고 정교한 과정을 거쳐 스스로 죽는 세포 자살 현상입니다. 세포가 터져 주변 조직에 염증을 유발하는 괴사(Necrosis)와는 달리, 깨끗하게 제거됩니다. 면역 체계의 항상성 유지에 필수적입니다.
- **말초 면역관용 (Peripheral Tolerance)** — 흉선(Thymus)에서 미처 제거되지 못하고 말초로 나온 자가반응성 T세포를 대상으로, 말초 조직에서 일어나는 면역 관용 기전입니다. AICD, 무반응(Anergy), 조절 T세포(Treg)에 의한 억제(Suppression) 등의 방식으로 작용합니다.

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