# 다음은 말초 면역관용 기전 중 클론 무반응에 관한 설명이다. T세포 클론 무반응이 유도되는 조건과 그 분자적 기전으로 옳은 것은?

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> subject: 면역 조절과 네트워크

## 문제

다음은 말초 면역관용 기전 중 클론 무반응에 관한 설명이다. T세포 클론 무반응이 유도되는 조건과 그 분자적 기전으로 옳은 것은?

## 보기

1. TCR 신호만 단독으로 전달되고 CD28 공동자극 신호가 없을 때, ZAP-70 하위 신호가 불완전하게 활성화되어 IL-2 전사가 억제되고 T세포가 증식하지 못한 채 무반응 상태가 된다. **✔ 정답**
2. TCR 신호만 단독으로 전달되고 CD28 공동자극 신호가 없을 때, ZAP-70 하위 신호가 과활성화되어 IL-2 전사가 억제되고 T세포가 증식하지 못한 채 무반응 상태가 된다.
3. TCR 신호만 단독으로 전달되고 CTLA-4 억제 신호가 동시에 전달될 때, ZAP-70 하위 신호가 불완전하게 활성화되어 IL-2 전사가 억제되고 T세포가 증식하지 못한 채 무반응 상태가 된다.
4. MHC-펩타이드 신호가 없고 CD28 공동자극 신호만 단독으로 전달될 때, ZAP-70 하위 신호가 불완전하게 활성화되어 IL-2 전사가 억제되고 T세포가 무반응 상태가 된다.
5. TCR 신호만 단독으로 전달되고 CD28 공동자극 신호가 없을 때, ZAP-70 하위 신호가 불완전하게 활성화되어 IL-4 전사가 억제되고 T세포가 증식하지 못한 채 무반응 상태가 된다.

**정답: 1**

## 해설

T세포 클론 무반응은 1번 신호(TCR-MHC/펩타이드)는 전달되지만 2번 신호(CD28-B7 공동자극)가 없을 때 유도된다. 이 상태에서는 TCR 하위 신호전달이 불완전하게 활성화되어 Ras-MAPK 경로와 칼시뉴린-NFAT 경로가 충분히 작동하지 않아 IL-2 유전자 전사가 억제된다. IL-2가 생성되지 않으면 T세포는 자가분비 증식을 할 수 없어 무반응 상태가 지속된다. 이후 동일 항원에 재노출되어도 반응하지 않는다. 클론 무반응에서 억제되는 핵심 사이토카인은 IL-4가 아닌 IL-2이며, CTLA-4 신호는 클론 무반응의 유도 조건이 아니라 활성화 억제 기전이다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 T세포의 말초 면역관용(Peripheral Tolerance) 기전 중 하나인 클론 무반응(Anergy)의 유도 조건과 분자적 기전을 묻고 있어요. 면역관용은 자가항원에 대한 면역 반응이 일어나지 않도록 하는 중요한 기전으로, 이것이 깨지면 자가면역질환(Autoimmune Disease)이 발생할 수 있답니다.

**핵심 개념 분석 (Key Concept)**

T세포가 완전히 활성화되려면 최소 두 가지 신호가 필요해요.

1. **제1신호 (Signal 1)**: 항원제시세포(APC)의 주조직적합복합체(MHC)-펩타이드 복합체와 T세포 수용체(TCR)의 결합

2. **제2신호 (Signal 2)**: APC의 B7 분자(CD80/86)와 T세포의 CD28 간의 공동자극(Costimulation) 신호

만약 제1신호인 TCR 자극만 있고 제2신호인 CD28 공동자극이 없으면, T세포는 활성화되지 않고 오히려 무반응 상태(Anergy)에 빠지게 돼요. 이는 자가반응성 T세포가 우리 몸의 정상 조직을 공격하지 못하도록 막는 핵심 안전장치입니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**

핵심! 정답은 **1번**이에요. TCR 신호만 단독으로 전달되고 CD28 공동자극 신호가 결핍된 상황에서는, TCR 하위 신호전달 분자인 ZAP-70의 활성화가 불완전하게 일어납니다. 그 결과 Ras-MAP 키나아제(MAPK) 경로와 칼시뉴린(Calcineurin)-NFAT 경로가 충분히 활성화되지 못해요. 이 두 경로는 T세포의 핵심 성장인자인 인터루킨-2(IL-2) 유전자의 전사를 촉진하는데, 신호가 약해지면 IL-2 생산이 중단되고 T세포는 자가분비(Autocrine) 증식 신호를 받지 못해 무반응 상태에 고정됩니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**

혼동 주의! **2번**은 ZAP-70 하위 신호가 "과활성화"된다고 설명했어요. 무반응 상태에서는 TCR 하위 신호가 불완전하게 활성화되거나 억제되므로 틀린 설명입니다.

혼동 주의! **3번**은 CTLA-4 억제 신호를 클론 무반응의 유도 조건으로 설명하고 있어요. CTLA-4는 활성화된 T세포에서 발현되어 B7 분자에 CD28보다 높은 친화도로 결합하여 공동자극 신호를 차단하는 '면역관문수용체(Immune Checkpoint)'입니다. CTLA-4는 T세포 활성화의 '브레이크' 역할을 하지만, 클론 무반응을 유도하는 '조건' 그 자체는 아니에요. 클론 무반응의 조건은 'Signal 1은 있고 Signal 2가 없는 것'입니다.

혼동 주의! **4번**은 MHC-펩타이드(TCR 신호) 없이 CD28 신호만 있는 상황을 가정했어요. 제1신호 없이 제2신호만 있는 것은 T세포 활성화를 일으키지 못하며, 이는 클론 무반응의 조건이 아닙니다. 무반응은 반드시 '항원 인식(TCR 신호)은 되었으나 공동자극이 없는' 특수한 상황에서만 유도됩니다.

혼동 주의! **5번**은 무반응 상태에서 억제되는 사이토카인을 IL-4로 잘못 제시했어요. 클론 무반응에서 T세포 증식에 직접 관여하는 핵심 사이토카인은 IL-2이며, 이의 전사 억제가 무반응의 주된 기전입니다. IL-4는 주로 Th2 분화 및 B세포 활성화에 관여하는 사이토카인입니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**

말초 면역관용 기전에는 클론 무반응 외에도 활성화 유도 세포사멸(AICD, Activation-Induced Cell Death), 조절 T세포(Treg)에 의한 억제, 면역 무관심(Ignorance) 등이 있어요. AICD는 Fas-FasL 상호작용을 통해 과도하게 활성화된 T세포를 제거하는 기전입니다.

개념 정리: T세포 활성화에 필요한 2가지 신호 체계

| 신호 구분 | 리간드-수용체 | 기능 |
| --- | --- | --- |
| 제1신호 (항원 특이적) | MHC-펩타이드 / TCR-CD3 복합체 | 항원 특이성 부여, ZAP-70 등 하위 신호 개시 |
| 제2신호 (공동자극) | B7(CD80/86) / CD28 | IL-2 생산 및 T세포 생존·증식 촉진 |
| 억제 신호 (면역관문) | B7(CD80/86) / CTLA-4 (CD152) | 공동자극 신호 차단, T세포 활성 억제 (Anergy와는 구별) |

한눈에 비교!: 클론 무반응 vs 면역관문 억제

| 구분 | 클론 무반응 (Anergy) | CTLA-4 매개 억제 |
| --- | --- | --- |
| 원리 | 공동자극 부재 시 TCR 신호 단독 전달 | 활성 T세포의 CTLA-4가 B7을 경쟁적으로 차단 |
| 결과 | IL-2 생산 불능, 세포주기 정지 | 초기 활성화된 T세포의 증식 및 생존 신호 차단 |
| 핵심 분자 | ZAP-70 (불완전 활성화), 칼시뉴린, NFAT | CTLA-4, SHP-2 포스파타아제(Phosphatase) |

약리기전 포인트: 칼시뉴린 억제제(Calcineurin Inhibitor)인 사이클로스포린(Cyclosporine)이나 타크로리무스(Tacrolimus)는 NFAT의 탈인산화를 막아 IL-2 전사를 차단하므로, 약리학적으로 클론 무반응 상태를 모방하여 면역을 억제합니다.

암기 팁: "T세포 무반응, **1**번 신호만 있고 **2**번 신호가 없을 때! **ZAP**이 덜 **ZAP**되어 **IL-2**가 안 나와!" 이렇게 연상해 보세요. T세포가 활성화되려면 '열쇠(TCR)'와 '시동 버튼(CD28)'이 모두 필요하다고 기억하는 것도 좋아요.

국시 빈출 포인트: 면역학 파트에서 말초 관용 기전은 빈출 주제입니다. 특히 클론 무반응, AICD, Treg의 작용 기전과 각 기전에 관여하는 주요 분자(IL-2, Fas/FasL, CTLA-4, PD-1, FoxP3 등)를 정확히 구별하는 문제가 자주 출제되니 반드시 표로 정리해두세요.

기출 변형 주의!: 단순히 '무반응 조건'만 묻지 않고, 사이클로스포린 같은 면역억제제가 어떤 식으로 클론 무반응과 유사한 효과를 내는지, 또는 항CTLA-4 항체(이필리무맙, Ipilimumab)와 같은 면역항암제가 어떻게 무반응을 깨고 항암 면역 반응을 유도하는지 약리학적 연결 문제로 출제될 수 있습니다.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
- **임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: "류마티스 관절염으로 메토트렉세이트(MTX)와 함께 아바타셉트(Abatacept)를 처방받은 환자가 약국을 방문했어요. 아바타셉트가 어떤 약인지 궁금해하네요." 아바타셉트는 CTLA-4-Ig 융합 단백질로, APC의 B7 분자에 결합하여 CD28과의 공동자극을 차단하는 약이에요. 이것은 T세포를 무반응 상태로 유도하거나 활성화 자체를 막는 기전으로, 마치 인위적으로 '제2신호'를 제거하는 것과 같습니다.
- **복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**: 이 약물은 면역계의 과도한 활성화를 억제하여 자가면역질환을 치료해요. 핵심! 면역 기능을 억제하므로 감염(Infections)의 위험이 증가할 수 있음을 반드시 복약지도해야 합니다. 특히 결핵(Tuberculosis)과 같은 기회감염의 위험이 있으므로, 투여 전 결핵 검사(잠복결핵 검사)를 시행했는지 확인해야 해요. 생백신(Live vaccine) 접종은 치료 중 금기입니다.
- **환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**: 주사 부위 반응, 두통, 상기도 감염 등이 흔한 부작용입니다. 투여 중 새로운 감염 증상(발열, 기침, 배뇨통 등)이 나타나면 즉시 의료진에게 알리도록 교육합니다.

복약지도 프로토콜: 정맥 주사 또는 피하 주사 제형이 있습니다. 피하 주사의 경우 자가 투여 교육 시 무균적 주사법(Aseptic technique)과 올바른 폐기 방법을 안내해야 합니다.

선배 약사의 한마디: "자가면역질환 치료제는 대부분 면역계의 특정 경로를 정밀하게 차단하는 약물이에요. 아바타셉트 같은 공동자극 신호 조절제의 기전을 이해하면, 왜 이 약물들이 감염 위험을 높이고 백신 접종을 제한하는지 자연스럽게 이해할 수 있답니다. 단순히 주의사항만 암기하지 말고, 기전에서부터 답을 찾는 습관을 들이면 임상에서도 훨씬 자신감 있게 환자와 소통할 수 있을 거예요!"

## 핵심 개념

- **클론 무반응** — T세포가 항원을 인식했지만 공동자극 신호가 부족할 때 유도되는 기능적 무반응 상태. 이후 동일 항원에 재노출되어도 활성화되지 않는다.
- **CD28** — T세포 표면에 존재하는 공동자극 수용체. APC의 B7(CD80/86) 분자와 결합하여 T세포 활성화에 필수적인 제2신호를 전달한다.
- **ZAP-70** — TCR 신호전달의 초기 티로신 키나아제(Tyrosine Kinase)로, 인산화된 CD3-ζ 사슬에 결합하여 하위 신호 경로를 활성화시킨다.
- **CTLA-4** — 활성화된 T세포에서 발현되어 CD28보다 높은 친화도로 B7 분자에 결합, 공동자극 신호를 차단하는 억제성 면역관문수용체.
- **IL-2** — 주로 활성화된 T세포에서 분비되는 사이토카인으로, T세포의 자가분비(Autocrine) 성장인자로 작용하여 증식과 생존을 촉진한다.

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