# 항PD-1 항체(니볼루맙)를 투여받는 폐암 환자에서 면역 관련 이상반응으로 자가면역성 갑상선염이 발생하였다. 이 이상반응의 기전을 가장 적절하게 설명한 것은?

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> language: ko  
> subject: 적응면역: 림프구의 발달과 활성화

## 문제

항PD-1 항체(니볼루맙)를 투여받는 폐암 환자에서 면역 관련 이상반응으로 자가면역성 갑상선염이 발생하였다. 이 이상반응의 기전을 가장 적절하게 설명한 것은?

## 보기

1. PD-1 차단으로 NK세포의 억제 수용체 신호가 강화되어 갑상선 세포의 비자기 MHC class I을 인식하고, 갑상선 세포를 직접 사멸시킨다.
2. PD-1 차단으로 B세포의 클래스 스위칭이 억제되어 IgE 생성이 증가하고, 갑상선 비만세포에서 탈과립이 일어나 I형 과민반응으로 갑상선이 파괴된다.
3. PD-1 차단으로 T세포의 CTLA-4 발현이 증가하고, CTLA-4가 갑상선 세포의 B7에 결합하여 갑상선 세포를 직접 파괴한다.
4. PD-1 차단으로 조절T세포의 기능이 항진되어 갑상선 특이 B세포를 과활성화하고, 갑상선 자기항체 생성이 증가하여 II형 과민반응으로 갑상선이 파괴된다.
5. PD-1 차단으로 소진된 종양 반응성 T세포뿐 아니라 자기반응성 T세포의 억제도 해제되어, 갑상선 자기항원에 반응하는 T세포가 활성화되고 갑상선 조직을 공격한다. **✔ 정답**

**정답: 5**

## 해설

PD-1(프로그램세포사멸수용체 1)은 활성화된 T세포에 발현되어 PD-L1/PD-L2와 결합 시 T세포 활성을 억제하는 면역관문이다. 항PD-1 항체는 이 억제 신호를 차단하여 소진된 종양 반응성 T세포를 재활성화하는 것이 목적이나, 동시에 말초에서 억제되어 있던 자기반응성 T세포의 억제도 해제된다. 그 결과 갑상선 자기항원(티로글로불린, 갑상선 과산화효소 등)에 반응하는 T세포가 활성화되어 갑상선 조직을 공격하는 IV형 과민반응(세포성) 또는 혼합형 자가면역이 발생한다. 선택지 1은 CTLA-4가 갑상선 세포를 직접 파괴한다는 기전이 잘못되었고, 선택지 3은 PD-1 차단이 Treg를 항진시킨다는 것이 반대이며, 선택지 4는 NK세포 억제 수용체 강화라는 기전이 잘못되었고, 선택지 5는 IgE/I형 과민반응으로의 연결이 잘못되었다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)의 대표적인 부작용인 면역 관련 이상반응(immune-related Adverse Event, irAE)의 발생 기전을 묻고 있어요. 항 PD-1 항체(니볼루맙, Nivolumab)은 핵심! T세포의 브레이크 역할을 하는 PD-1(Programmed cell Death protein-1)을 차단하여 항종양 면역 반응을 강화시키는 약물이에요. 하지만 이 과정에서 면역 체계의 항상성이 무너지면서 정상 조직에 대한 자가면역 반응이 유발될 수 있어요.

1. **핵심 개념 분석 (Key Concept)**: PD-1은 활성화된 T세포 표면에 발현하는 면역관문 수용체예요. 종양 세포나 항원제시세포(APC)에 발현된 PD-L1/PD-L2와 결합하면 T세포의 활성화를 억제하는 신호를 전달하여, 종양이 면역 감시를 회피하도록 도와요. 항 PD-1 항체는 이 결합을 물리적으로 차단함으로써 소진된(exhausted) 종양 반응성 T세포의 기능을 회복시켜 항암 효과를 나타내요. 그러나 이러한 면역 억제 신호는 정상적으로는 자가 반응성 T세포(Autoreactive T cell)가 말초에서 활성화되는 것을 막는 '말초 관용(Peripheral Tolerance)' 유지에도 필수적이에요. PD-1을 차단하면 종양을 공격하는 T세포뿐만 아니라, 우리 몸의 정상 장기(갑상선, 폐, 간, 피부, 결장 등)를 공격할 수 있는 자기 반응성 T세포까지 함께 깨어나게 되는 거죠.

2. **정답 근거 (Answer Rationale)**: 자가면역성 갑상선염은 면역관문억제제의 가장 흔한 내분비계 irAE 중 하나예요. 기전은 선택지 5의 설명대로, PD-1 차단으로 인해 갑상선 특이 자기 항원(Thyroglobulin, Thyroid peroxidase 등)에 반응하는 자가 반응성 CD8+ 세포독성 T세포(Cytotoxic T cell)의 브레이크가 풀려 이들이 갑상선 조직을 직접 파괴하기 때문이에요. 이는 핵심! IV형 과민반응(Type IV Hypersensitivity) 또는 T세포 매개 자가면역 반응의 전형적인 기전이랍니다.

3. **오답 분석 (Distractor Analysis)**:
혼동 주의! 1번 선택지는 NK세포의 억제 수용체 신호 강화를 언급하고 있어요. 면역관문억제제는 일반적으로 면역을 '활성화'시키는 방향으로 작용하며, 비자기 MHC class I 결핍을 인식하는 것은 NK세포의 '활성화' 신호와 관련된 'missing-self' 가설이에요. 기전의 방향성과 주체가 모두 틀렸어요.
혼동 주의! 2번 선택지는 IgE와 비만세포 탈과립을 통한 I형 과민반응을 말하는데, 이는 아나필락시스(Anaphylaxis)나 알레르기 비염 같은 즉시형 과민반응의 기전이에요. irAE는 주로 T세포가 매개하는 지연형 과민반응(Delayed-type hypersensitivity)의 성격을 띠죠.
혼동 주의! 3번 선택지는 CTLA-4 발현 증가를 말하지만, PD-1 차단이 직접적으로 CTLA-4 발현을 증가시키지는 않으며, CTLA-4는 갑상선 세포의 B7에 결합하여 '억제 신호'를 전달하지 직접 세포를 파괴하지는 않아요.
혼동 주의! 4번 선택지는 조절 T세포(Treg)의 기능 항진을 말하는데, PD-1 신호는 Treg의 기능 유지에도 중요하기 때문에 PD-1 차단은 오히려 Treg의 면역 억제 기능을 약화시킬 수 있어요. 또한, 자가항체에 의한 II형 과민반응도 일부 관여할 수 있지만, 주된 기전은 T세포 직접 공격이에요.

4. **연관 개념 정리 (Related Concepts)**: irAE는 우리 몸의 어느 장기에서나 발생할 수 있어요. 이필리무맙(Ipilimumab, 항 CTLA-4 항체)과 같은 다른 계열의 면역관문억제제에서도 유사하게 발생하며, PD-1/PD-L1 억제제 병용 요법 시 그 빈도와 중증도가 더욱 증가하므로 주의해야 해요. 갑상선 irAE는 대부분 비가역적인 갑상선 기능 저하증으로 진행하므로, 평생 레보티록신(Levothyroxine) 대체 요법이 필요할 수 있어요.

개념 정리: 면역관문억제제(항 PD-1/PD-L1, 항 CTLA-4)에 의한 면역 관련 이상반응(irAE)의 본질은 말초 관용(Peripheral Tolerance)의 붕괴로 인한 자가 반응성 T세포의 활성화 및 정상 장기 공격입니다. 이는 주로 IV형(세포매개성) 과민반응의 기전을 따릅니다.

한눈에 비교!:

| 구분 | 항 PD-1 항체 (Nivolumab 등) | 항 CTLA-4 항체 (Ipilimumab) |
| --- | --- | --- |
| 주요 표적 세포 | 소진된(exhausted) 효과 T세포 | 림프절 내 초기 활성화 T세포 (Naive T cell) |
| 작용 부위 | 주로 말초 조직 및 종양 미세 환경 | 주로 림프절 (면역 반응 초기 단계) |
| irAE 발생 빈도 | 비교적 낮음 (모든 등급 약 20-30%) | 비교적 높음 (모든 등급 약 60-70%) |
| 대표적인 irAE | 갑상선염, 간질성 폐렴, 피부 발진 | 대장염(Colitis), 뇌하수체염(Hypophysitis), 피부 발진 |

약리기전 포인트: 활성화된 T세포 표면에 발현된 PD-1이 종양 세포 또는 종양 침윤 면역 세포의 PD-L1과 결합하면, T세포 수용체(TCR) 신호 전달을 억제하는 인산화 효소(SHP-2 등)가 동원되어 T세포의 증식, 생존, 사이토카인(IFN-γ 등) 분비가 억제됩니다. 항 PD-1 항체는 이 억제성 공동자극 신호를 차단하여 T세포 활성화를 유지시킵니다.

암기 팁: "PD-1은 **말초**의 **P**(Programmed) **D**(Death)-1"이라고 외워보세요. '프로그램된 세포 사멸'이라는 이름처럼, 말초 조직에서 이미 한 번 달려본 경험이 있는 T세포들이 소진되지 않도록 관리하는 브레이크 역할이에요. 그래서 CTLA-4(림프절 초기 브레이크)와 비교했을 때, PD-1은 말초에서 작용한다는 점을 기억하면 구분하기 쉬워요!

국시 빈출 포인트: 면역관문억제제의 작용 기전과 부작용(irAE)은 약리학 및 임상약학의 중요한 출제 주제예요. 특히, PD-1/PD-L1 억제제와 CTLA-4 억제제의 작용 부위 및 특징적인 irAE의 차이를 비교하는 문제, 그리고 irAE 발생 시 중증도(CTCAE 등급)에 따른 약물 중단 및 면역억제제(스테로이드 등) 투여 관리 원칙을 묻는 문제가 자주 출제됩니다.

기출 변형 주의!: 단순히 "면역 관련 이상반응의 기전이 무엇인가?"를 넘어, "다음 중 Nivolumab 투여 환자에서 가장 흔히 관찰되는 내분비계 부작용과 그 모니터링 방법으로 옳은 것은?", "면역관문억제제로 인한 중증 대장염(CTCAE Grade 3)이 발생했을 때의 적절한 조치는?" 등의 사례형 문제로 변형되어 출제될 수 있습니다.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: "폐암으로 니볼루맙(Nivolumab) 치료를 시작한 지 3개월 된 65세 남성 환자분이 심한 피로감과 추위를 많이 타는 증상으로 병원을 방문했습니다. 최근 체중도 5kg이나 증가했어요. 혈액 검사 결과 TSH: 45 mIU/L (정상 0.5-5.0), Free T4: 0.4 ng/dL (정상 0.8-1.8)로 확인되었습니다. 환자분은 '면역 치료를 받고 있는데 왜 이런 증상이 생기는 거죠?'라고 물어보셨어요."

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**:
**처방 검수(DUR) & 문제 평가(Evaluation)**: 니볼루맙은 면역 항암제로, 가장 흔한 내분비계 부작용 중 하나가 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis)이에요. 초기에는 갑상선 중독증(Thyrotoxicosis)을 보일 수 있지만, 대부분 비가역적인 갑상선 기능 저하증(Hypothyroidism)으로 진행하여 TSH가 급격히 상승하고 Free T4가 감소하는 소견을 보입니다.
**복약지도(Counseling) 및 처방 중재(Prescription Intervention)**: 환자에게 "니볼루맙이 면역 세포를 깨워 암세포를 공격하는 과정에서, 아주 드물게 정상적인 갑상선도 공격할 수 있어요. 그 결과 갑상선 호르몬이 부족해져서 지금처럼 피곤하고 체중이 늘며 추위를 타는 증상이 나타난 거예요."라고 설명해 주세요. 처방의에게 연락하여 레보티록신(Levothyroxine) 투여 필요성을 확인하고, 환자에게 "부족해진 갑상선 호르몬을 보충해 주는 약이에요. 핵심! 매일 아침 공복에 물과 함께 복용하시고, 최소 30분에서 1시간 후에 식사나 다른 약을 드셔야 해요. 칼슘제, 철분제 같은 약물과는 최소 4시간 간격을 두고 복용하셔야 약이 잘 흡수됩니다."라고 상세히 복약 지도합니다.

**환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**: 갑상선 기능 저하증은 대부분 비가역적이므로, 환자에게 이 약을 평생 복용해야 할 수 있다는 점을 교육해야 해요. 또한, 4-6주 간격으로 TSH, Free T4 수치를 추적 관찰하며 용량을 조절해야 하며, 니볼루맙 치료는 갑상선 호르몬 보충만으로 조절되면 중단 없이 지속할 수 있습니다.

복약지도 프로토콜: 갑상선 호르몬제(레보티록신) 복약지도 시, 반드시 ① 공복 복용(식전 30분-1시간) ② 다른 약물과의 복용 간격(특히 칼슘, 철분 제제와 4시간 이상) ③ 일정한 시간에 매일 복용 ④ 임의로 중단하지 않음을 강조합니다.

선배 약사의 한마디: "면역 항암제를 사용하는 환자는 암 치료뿐 아니라 면역 부작용 관리도 굉장히 중요해요. '면역 치료 중에 피곤함이 심해지면 무조건 혈액 검사부터!'라고 생각하세요. 약사는 환자의 삶의 질을 위해 이러한 부작용을 조기에 발견하고, 환자 교육을 통해 지속적인 치료가 이루어지도록 도와야 합니다. 복잡한 면역 기전도 결국 환자의 증상과 약물 선택으로 연결된다는 사실을 기억하며 공부하세요!"

## 핵심 개념

- **면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)** — T세포의 활성을 억제하는 면역관문(PD-1, CTLA-4 등)을 차단하여 항종양 면역 반응을 강화하는 항암제로, 대표적인 부작용은 자가면역성 이상반응(irAE)이다.
- **PD-1(Programmed cell Death protein-1)** — 활성화된 T세포 표면에 발현하는 억제성 수용체로, 종양 세포의 PD-L1/PD-L2와 결합하면 T세포 활성을 억제하여 종양의 면역 회피를 돕는다.
- **면역 관련 이상반응** — 면역관문억제제 투여 후 과도하게 활성화된 면역 체계가 정상 조직을 공격하여 발생하는 부작용으로, 피부, 위장관, 간, 폐, 내분비선 등 다양한 장기에서 발생한다.
- **말초 관용(Peripheral Tolerance)** — 흉선에서 제거되지 못한 자가 반응성 T세포가 말초 조직에서 활성화되어 자가면역을 일으키는 것을 방지하는 기전으로, PD-1/PD-L1 경로가 중요한 역할을 담당한다.
- **자가 반응성 T세포(Autoreactive T cell)** — 자신의 신체 구성 성분(자가 항원)을 인식하고 공격할 수 있는 T세포로, 정상적으로는 말초 관용 기전에 의해 억제되지만, 면역관문 차단 시 활성화되어 자가면역 질환을 유발할 수 있다.

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