# 베라파밀(verapamil)의 합성과 구조적 특징에 대한 설명으로 옳은 것은?

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> subject: 심혈관계 약물의 합성

## 문제

베라파밀(verapamil)의 합성과 구조적 특징에 대한 설명으로 옳은 것은?

베라파밀은 페닐알킬아민(phenylalkylamine) 계열의 Ca²⁺ 채널 차단제로 Class IV 항부정맥약임.
분자 내 키랄 중심이 1개 존재하며, S-(-)-베라파밀이 R-(+)-베라파밀보다 Ca²⁺ 채널 차단 효과가 강함.
CYP3A4에 의해 N-탈메틸화되어 노르베라파밀(norverapamil)로 대사됨.

## 보기

1. 2,6-디메틸페닐기를 포함하며, 디에틸아미노에틸기가 도입된 아미드 구조이다.
2. 벤조퓨란 고리를 포함하며, 디이소프로필아미노기가 도입된 케톤 구조이다.
3. 나프탈렌 고리를 포함하며, 피페라진기가 도입된 에스터 구조이다.
4. 3,4-디메톡시페닐에틸기 2개를 포함하며, 아세토니트릴기가 도입된 3차 아민 구조이다. **✔ 정답**
5. 인다졸 고리를 포함하며, 모르폴린기가 도입된 술폰아미드 구조이다.

**정답: 4**

## 해설

베라파밀은 3,4-디메톡시페닐에틸기(-CH₂CH₂-C₆H₃(OCH₃)₂) 2개와 아세토니트릴기(-C(CN))를 포함하며, 질소 원자에 메틸기 2개가 결합한 3차 아민 구조이다. 두 개의 3,4-디메톡시페닐기가 Ca²⁺ 채널의 페닐알킬아민 결합 부위와 상호작용하며, 아이소프로필기의 입체배열이 S형일 때 활성이 더 강하다. N-탈메틸화 대사체인 노르베라파밀도 약리 활성을 가진다.

## 심화 해설

핵심 해설
**핵심 개념 분석 (Key Concept)**: 이 문제는 베라파밀(Verapamil)의 화학 구조적 특징을 정확히 이해하고 있는지 묻고 있어요. 베라파밀은 페닐알킬아민(Phenylalkylamine) 계열의 Ca²⁺ 채널 차단제(CCB, Calcium Channel Blocker)로, Class IV 항부정맥약(Antiarrhythmic)으로 분류됩니다. 핵심 구조는 두 개의 3,4-디메톡시페닐에틸기(3,4-dimethoxyphenylethyl group)와 아세토니트릴기(acetonitrile group, -C≡N)가 질소 원자에 결합된 3차 아민(Tertiary amine) 구조입니다.

**정답 근거 (Answer Rationale)**: 정답은 **④번**입니다. 베라파밀은 3,4-디메톡시페닐에틸기(-CH₂CH₂-C₆H₃(OCH₃)₂)가 질소 원자를 중심으로 두 개 결합되어 있고, 아세토니트릴기(-C(CN), 시아노기(-C≡N)가 포함된 구조)가 도입되어 있어요. 이 세 개의 작용기가 모두 하나의 질소 원자에 결합된 핵심! 3차 아민(tertiary amine) 구조가 베라파밀의 가장 큰 특징입니다. 이 구조가 L-형 칼슘 채널(L-type Calcium Channel)의 페닐알킬아민 결합 부위와 강하게 상호작용하여 채널을 차단합니다.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**:
- ①번: 혼동 주의! "2,6-디메틸페닐기"와 "디에틸아미노에틸기"는 리도카인(Lidocaine)의 구조 특징입니다. 리도카인은 아미드계 국소마취제이자 Class IB 항부정맥약으로, 베라파밀과는 구조가 완전히 다릅니다.
- ②번: "벤조퓨란 고리"와 "디이소프로필아미노기"가 포함된 케톤 구조는 아미오다론(Amiodarone)을 설명합니다. 아미오다론은 Class III 항부정맥약입니다.
- ③번: "나프탈렌 고리"와 "피페라진기"가 포함된 에스터 구조는 프로프라놀롤(Propranolol)과 같은 베타 차단제(Beta-blocker) 계열 약물에서 자주 보이는 구조가 아니며, 베라파밀과 관련이 없습니다.
- ⑤번: "인다졸 고리"와 "모르폴린기"가 포함된 술폰아미드 구조는 특정 COX-2 억제제(COX-2 inhibitor) 계열에서 볼 수 있는 구조적 특징으로, 베라파밀과 전혀 무관합니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**: 베라파밀은 키랄 중심이 1개 존재하여 광학이성질체를 갖습니다. 핵심! S-(-)-베라파밀이 R-(+)-베라파밀보다 Ca²⁺ 채널 차단 효과가 약 10배 이상 강력합니다. 또한, 간에서 CYP3A4에 의해 N-탈메틸화(N-demethylation)되어 활성 대사체인 노르베라파밀(Norverapamil)로 대사됩니다. 노르베라파밀은 원래 약물의 약 20% 정도의 약리 활성을 가지므로, 초회통과효과(First-pass effect)가 크지만 대사체도 활성을 가지는 점을 알아두세요.

개념 정리: 베라파밀(Verapamil) 구조 핵심 정리

| 계열 | 페닐알킬아민(Phenylalkylamine) 계열 CCB |
| --- | --- |
| 핵심 작용기 | 3,4-디메톡시페닐에틸기 2개 + 아세토니트릴기(-C≡N)가 질소(N)에 결합된 3차 아민 |
| 키랄 중심 | 1개 (S-(-)-이성질체가 활성 더 강함) |
| 주요 대사 | CYP3A4에 의한 N-탈메틸화 → 노르베라파밀 (활성 대사체) |
| 임상 분류 | Class IV 항부정맥약, 고혈압/협심증 치료 |

한눈에 비교!: 주요 Ca²⁺ 채널 차단제 계열별 구조 비교

| 계열 | 대표 약물 | 구조적 특징 |
| --- | --- | --- |
| 페닐알킬아민 | 베라파밀 | 3,4-디메톡시페닐에틸기 2개 + 아세토니트릴기 (3차 아민) |
| 디히드로피리딘(DHP) | 니페디핀(Nifedipine) | 1,4-디히드로피리딘 고리 + 2-니트로페닐기 (혈관 선택성 높음) |
| 벤조티아제핀 | 딜티아젬(Diltiazem) | 벤조티아제핀 고리 + 디메틸아미노에틸기 |

암기 팁: 베라파밀의 '베(Ver)'는 '베란다' → 3,4-디메톡시페닐에틸기 2개가 양쪽으로 뻗어있는 구조를 연상하세요. '파밀(pamil)'은 '파(Fa, 4)'와 '밀(Mil, 千)'? 아니요, '파밀'은 '페닐알킬아민(Phenylalkylamine)'의 줄임말이라고 생각하면 외우기 쉬워요! 시아노기(-CN, 아세토니트릴기)가 중앙 질소에 붙어있다는 점을 꼭 기억하세요.

국시 빈출 포인트: 약사 국가고시에서 베라파밀은 '구조적 특징', '대사 경로(CYP3A4, 노르베라파밀)', '키랄성(S형이 더 강력)'이 세 가지가 가장 빈출 포인트입니다. 다른 CCB 계열(니페디핀, 딜티아젬)과의 구조 비교 문제도 자주 출제되니 각 계열의 대표 구조(핵심 골격과 주요 작용기)를 확실히 구분해두세요.

기출 변형 주의!: "베라파밀의 대사체인 노르베라파밀에 대한 설명으로 옳은 것은?" 또는 "베라파밀과 약물상호작용(DDI) 위험이 가장 높은 약물은?"과 같은 변형 문제가 출제될 수 있어요. CYP3A4 억제제(케토코나졸, 에리트로마이신 등)와의 병용 시 베라파밀 농도가 급격히 상승하여 서맥이나 저혈압 위험이 증가한다는 점도 함께 공부해두세요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: 60세 고혈압 환자분이 협심증 증상 개선을 위해 베라파밀 서방정(Verapamil SR)을 장기 복용 중입니다. 최근에 진균 감염으로 피부과에서 케토코나졸(Ketoconazole) 경구제를 추가로 처방받았습니다. 환자분이 약국에 와서 "약사님, 요즘 자주 어지럽고 맥박이 느려진 것 같아요"라고 말씀하셨습니다. 처방전을 검토해보니 베라파밀과 케토코나졸이 모두 포함되어 있습니다.

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**:
1. 핵심! **문제 평가**: 베라파밀은 CYP3A4 기질(Substrate)이고, 케토코나졸은 강력한 CYP3A4 억제제(Inhibitor)입니다. 두 약물을 병용하면 베라파밀의 간 대사가 현저히 저하되어 혈중 농도가 급격히 상승합니다. 이로 인해 Ca²⁺ 채널 차단 효과가 과도해져 서맥(Bradycardia), 저혈압(Hypotension), 방실 차단(AV block) 등의 위험이 크게 증가합니다.
2. **처방 중재**: 환자의 증상(어지러움, 느린 맥박)을 듣고, 즉시 처방의사에게 연락하여 케토코나졸 대신 CYP3A4 억제 효과가 없는 다른 항진균제(예: 테르비나핀(Terbinafine))로 변경하거나, 베라파밀 용량을 감량할 것을 권고합니다.
3. **복약지도**: "환자분, 현재 드시는 고혈압약(베라파밀)과 새로 추가된 진균약(케토코나졸)은 간에서 대사되는 경로가 겹쳐서 함께 복용하면 고혈압약의 혈중 농도가 높아져 어지러움과 맥박 저하가 생길 수 있습니다. 의사 선생님과 상의하여 약을 바꾸거나 용량을 조절할 예정입니다. 약이 변경될 때까지 새 진균약은 일단 복용을 중단해주시고, 혹시 가슴이 답답하거나 숨이 차는 증상이 있으면 바로 응급실에 가셔야 합니다."

**환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**:
- 치료약물농도감시(TDM): 베라파밀은 치료역(Therapeutic window)이 좁은 약물은 아니지만, CYP3A4 상호작용이 의심될 경우 혈중 농도 모니터링이 필요합니다.
- 혼동 주의! 자몽주스(Grapefruit juice)도 CYP3A4를 억제하여 베라파밀의 농도를 높일 수 있습니다. 복용 중인 환자에게는 자몽주스를 피하도록 주의해야 합니다.
- 금기(Contraindication): 중증 서맥(심박수 < 50회/분), 2도 이상의 방실 차단(AV block), 심인성 쇼크(Cardiogenic shock), 좌심실 박출률(LVEF)이 저하된 심부전 환자에게는 베라파밀 사용이 금기입니다.

복약지도 프로토콜
1. **복용법**: 서방정(SR)은 쪼개거나 부수지 말고 통째로 삼켜야 합니다. 1일 1~2회 식사와 관계없이 일정한 시간에 복용하세요.
2. **부작용 모니터링**: 어지러움, 두통, 말초 부종(특히 발목), 변비(Constipation)가 흔한 부작용입니다. 변비는 베라파밀이 장관 평활근의 Ca²⁺ 채널을 차단하여 장운동을 억제하기 때문입니다.
3. **피해야 할 것**: 자몽주스 섭취, 음주(혈압 강하 효과 증가), 갑작스러운 기립(기립성 저혈압 위험).

선배 약사의 한마디
"베라파밀은 약물상호작용(DDI)의 대표적인 예시로 자주 등장하는 약물이에요. 특히 CYP3A4 경로를 통한 상호작용은 실무에서도 정말 자주 마주칩니다. '환자가 복용 중인 모든 약물의 대사 경로'를 꼭 확인하는 습관을 들이세요! 약사는 단순히 약을 조제하는 사람이 아니라, 환자의 안전을 책임지는 약물 전문가임을 잊지 마세요. '이 약이 다른 약과 만나면 어떤 일이 벌어질까?'를 항상 질문하는 자세가 국시 합격과 훌륭한 약사가 되는 지름길입니다."

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