# 유기질산염 항협심증약에서 내성(tolerance)이 발생하는 주요 원인으로 가장 적절한 것은?

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> language: ko  
> subject: 심혈관계 약물의 합성

## 문제

유기질산염 항협심증약에서 내성(tolerance)이 발생하는 주요 원인으로 가장 적절한 것은?

## 보기

1. 수용체 하향조절로 인해 구아닐산 사이클라제 수가 감소하기 때문이다
2. 신장에서 질산염의 배설이 증가하여 약효가 소실되기 때문이다
3. 반복 투여 시 NO 유리에 관여하는 미토콘드리아 알데하이드 탈수소효소가 고갈되기 때문이다 **✔ 정답**
4. 간에서 질산염의 대사가 촉진되어 혈중 농도가 급격히 감소하기 때문이다
5. 질산에스테르기가 가수분해되어 약물이 불활성화되기 때문이다

**정답: 3**

## 해설

유기질산염의 내성(nitrate tolerance)은 주로 미토콘드리아 알데하이드 탈수소효소(mitochondrial aldehyde dehydrogenase, mtALDH)의 기능 저하 및 고갈로 설명된다. 이 효소는 니트로글리세린 등 유기질산염을 대사하여 NO를 유리시키는 핵심 효소인데, 반복 투여 시 효소가 산화적으로 불활성화되어 NO 생성이 감소하고 내성이 발생한다. 이를 방지하기 위해 일정 시간 약물 휴지기(drug-free interval)를 두는 간헐 요법을 사용한다.

## 심화 해설

핵심 해설
**핵심 개념 분석 (Key Concept)**

이 문제는 유기질산염 항협심증약(Organic Nitrate Antianginal Drugs)의 주요 임상적 한계인 내성(Tolerance) 발생 기전을 정확히 이해하고 있는지 확인하는 문제예요. 유기질산염(니트로글리세린, 이소소르바이드 다이나이트레이트 등)은 혈관 평활근에서 대사되어 일산화질소(NO, Nitric Oxide)를 방출하고, 이 NO가 구아닐산 사이클라제(Guanylate Cyclase, GC)를 활성화하여 cGMP를 생성함으로써 혈관 확장을 유도합니다. 그런데 반복 투여 시 내성이 발생하는 핵심 기전은 이 NO 생성 과정 자체에 문제가 생기기 때문이에요.

**정답 근거 (Answer Rationale)**

핵심! 정답은 ③번입니다. 유기질산염이 NO로 전환되는 과정에서 핵심적인 역할을 하는 효소가 바로 미토콘드리아 알데하이드 탈수소효소(mtALDH, Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase)예요. 이 효소는 니트로글리세린을 생체 활성화(Bioactivation)하여 NO와 1,2-글리세릴 다이나이트레이트(1,2-GDN)를 생성합니다. 반복 투여 시 mtALDH 효소가 산화적 스트레스(Oxidative Stress)에 의해 불활성화되어 고갈되면서 NO 생성이 현저히 감소하고, 그 결과 혈관 확장 효과가 약화되는 내성이 발생합니다. 따라서 내성을 예방하기 위해서는 약물 휴지기(Drug-free Interval)를 두어 mtALDH 효소의 활성을 회복시켜 주는 간헐 요법(Intermittent Therapy)이 필요해요.

**오답 분석 (Distractor Analysis)**

①번 혼동 주의! 수용체 하향조절(Receptor Downregulation)은 일부 약물의 내성 기전이지만, 유기질산염은 특정 수용체를 통해 작용하는 약물이 아닙니다. 유기질산염은 세포 내에서 대사되어 NO를 생성하는 전구약물(Prodrug) 성격이 강하며, 구아닐산 사이클라제(GC) 자체의 감소는 내성의 주요 원인이 아닙니다.

②번 신장에서의 배설 증가는 약효 소실의 원인이 될 수 있으나, 유기질산염 내성의 주요 기전은 약동학적(Pharmacokinetic) 문제보다는 약력학적(Pharmacodynamic) 변화, 즉 효소 고갈에 의한 NO 생성 감소입니다.

④번 간에서의 대사 촉진은 약물 대사 내성(Metabolic Tolerance)으로 일부 기여할 수 있지만, 유기질산염 내성의 가장 핵심 기전은 간 대사보다는 혈관벽 내 mtALDH 효소 고갈입니다.

⑤번 질산에스테르기의 가수분해 자체는 약물의 정상적인 대사 과정이며, 내성 발생의 직접적인 원인은 아닙니다. 오히려 mtALDH에 의한 효소적 분해 과정이 손상되는 것이 핵심입니다.

**연관 개념 정리 (Related Concepts)**

유기질산염 내성 예방을 위해 약물 휴지기(Drug-free Interval) 전략을 사용하는데, 패치제의 경우 하루 12~14시간 부착 후 떼는 간헐 요법을 시행합니다. 또한 핵심! 유기질산염은 PDE-5 억제제(실데나필, 타다라필 등)와 병용 시 심각한 저혈압을 유발할 수 있으므로 반드시 금기(Contraindication)임을 기억하세요.

개념 정리
유기질산염 내성의 주요 원인: 미토콘드리아 알데하이드 탈수소효소(mtALDH) 고갈에 의한 NO 생성 감소

한눈에 비교!

| 구분 | 내성 기전 | 내성 예방법 |
| --- | --- | --- |
| 유기질산염 | mtALDH 효소 고갈 (NO 생성 감소) | 약물 휴지기(간헐 요법) |
| 기타 혈관확장제 (예: CCB) | 수용체 하향조절 등 | 용량 조절, 병용 요법 |

암기 팁
"mtALDH"가 "No(미토)"를 만든다! → 미토콘드리아 ALDH가 고갈되면 NO가 안 나와서 내성 발생! 🧬

국시 빈출 포인트
유기질산염 내성의 원인과 간헐 요법의 필요성은 약사 국가고시에서 자주 출제되는 핵심 포인트입니다. 특히 "내성 예방을 위해 약물 휴지기를 두는 이유"를 mtALDH 효소와 연결 지어 설명할 수 있어야 합니다.

기출 변형 주의!
"협심증 환자에게 니트로글리세린 패치제를 처방할 때 약사가 내성 예방을 위해 환자에게 어떻게 복약지도해야 하는가?"라는 실무형 문제로 변형될 수 있습니다. 하루 12~14시간 부착 후 떼는 간헐 요법과 취침 전 떼는 패턴(야간 무증상 시간 활용)을 강조하세요.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**

만성 안정형 협심증 환자가 니트로글리세린 패치제를 하루 24시간 계속 붙이고 다니면서 "처음에는 효과가 좋았는데 요즘은 가슴 답답함이 잘 안 낫는다"고 호소하며 약국을 방문했습니다.

**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**

1. **처방 검수(DUR) 및 문제 평가**: 환자의 복약 이력을 확인하고, 패치제를 지속적으로 사용하고 있음을 인지합니다. 핵심! 24시간 연속 사용은 mtALDH 효소 고갈로 인한 내성(Tolerance) 발생의 전형적인 패턴입니다.

2. **복약지도(Counseling)**: "환자분, 니트로글리세린 패치는 하루 종일 붙이고 있으면 효과가 떨어질 수 있어요. 아침에 붙이고 잠들기 전에 떼어내는 식으로 하루 12~14시간 정도만 부착하는 것이 좋습니다. 이렇게 휴지기를 두면 약효가 다시 잘 듣게 됩니다."

3. **처방 중재(Prescription Intervention)**: 필요시 처방의에게 연락하여 간헐 요법(Intermittent Therapy)으로 처방을 조정하도록 권고합니다.

복약지도 프로토콜
- 패치제 부착 시간: 아침 부착 → 취침 전 제거 (하루 약 12~14시간)

- 제거 후 10~12시간의 약물 휴지기 확보

- 부착 부위: 털이 적고 피부가 얇은 가슴, 상완 등 (매일 부위를 돌려가며 부착하여 피부 자극 예방)

- 심각한 저혈압, 두통, 어지러움 시 즉시 의사 상담

선배 약사의 한마디
"유기질산염은 약물 자체의 기전보다 '어떻게 사용해야 내성 없이 효과를 유지할까?'가 더 중요한 약이에요. 국시에서 내성 기전을 물을 때는 'mtALDH 고갈'을 떠올리고, 실무에서는 '간헐 요법'과 'PDE-5 억제제 금기'를 반드시 기억하세요! 환자에게 '언제 붙이고 언제 떼는지'를 정확히 알려주는 것이 약사의 역할입니다."

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