# 간에서 콜레스테롤 합성이 증가되면 SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein-2)의 활성이 어떻게 변하는가?

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> subject: 생체 대사와 항상성

## 문제

간에서 콜레스테롤 합성이 증가되면 SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein-2)의 활성이 어떻게 변하는가?

SREBP-2는 콜레스테롤 합성 유전자와 LDL 수용체 유전자의 발현을 조절하는 핵심 전사 인자이다.

## 보기

1. 활성이 증가하여 VLDL 분비가 촉진된다
2. 활성이 감소하여 콜레스테롤 합성 유전자 발현이 억제된다 **✔ 정답**
3. 활성이 불변이며 콜레스테롤은 담즙산으로만 배출된다
4. 활성이 증가하여 LDL 수용체 유전자 발현이 촉진된다
5. 활성이 증가하여 콜레스테롤 합성 유전자 발현이 촉진된다

**정답: 2**

## 해설

세포 내 콜레스테롤 농도가 높아지면 SREBP-2는 ER 막에 묶여 있는 상태를 유지하며 활성이 억제된다. 이는 음의 피드백으로 작용하여 콜레스테롤 합성 유전자와 LDL 수용체 유전자의 발현을 감소시킨다.

## 심화 해설

핵심 해설
이 문제는 콜레스테롤 항상성(Cholesterol Homeostasis) 조절에서 핵심적인 음성 피드백(Negative Feedback) 기전을 이해하고 있는지 묻는 문제예요. 세포 내 콜레스테롤 농도 변화에 따라 전사 인자(Transcription Factor)인 SREBP-2의 활성이 어떻게 조절되는지가 핵심 포인트입니다.

1. **핵심 개념 분석 (Key Concept)**: SREBP-2는 소포체(ER, Endoplasmic Reticulum) 막에 SCAP(SREBP Cleavage-Activating Protein)과 결합된 비활성 형태로 존재합니다. 세포 내 콜레스테롤 농도가 낮아지면 SCAP이 SREBP-2를 골지체(Golgi)로 이동시키고, 단백질 분해효소(Protease)에 의해 활성화된 N-말단 조각(N-terminal fragment)이 핵으로 이동하여 콜레스테롤 합성 유전자(HMG-CoA 환원효소 등)와 LDL 수용체 유전자의 전사를 촉진합니다. 반대로, 콜레스테롤이 충분하면 SCAP의 구조가 변하여 SREBP-2를 ER에 붙잡아 두므로 활성이 억제됩니다.
2. **정답 근거 (Answer Rationale)**: 문제 상황은 "간에서 콜레스테롤 합성이 증가된 상태"입니다. 이는 이미 세포 내 콜레스테롤 농도가 높음을 의미합니다. 따라서 SREBP-2는 활성화되지 못하고 음성 피드백(Negative Feedback)에 의해 활성이 감소하여, 콜레스테롤 합성 유전자와 LDL 수용체 유전자의 발현이 모두 억제됩니다. 핵심! SREBP-2 활성 감소는 콜레스테롤 합성을 줄이고, 세포 외부로부터의 LDL 흡수도 줄여 세포 내 과도한 콜레스테롤 축적을 막는 방어 기전입니다.
3. **오답 분석 (Distractor Analysis)**:
- ① 혼동 주의! SREBP-2 활성 증가는 콜레스테롤 합성 촉진을 의미합니다. VLDL 분비는 주로 간에서 중성지방이 많을 때 촉진되며, SREBP-1c가 지방산 합성과 관련됩니다. 콜레스테롤 합성 증가 상황에서 SREBP-2 활성은 오히려 감소합니다.
- ③ SREBP-2 활성은 세포 내 콜레스테롤 농도에 따라 변하지 않으면 안 됩니다. 콜레스테롤은 담즙산(Bile acid)으로 배출될 뿐 아니라, 세포막 구성 성분, 스테로이드 호르몬 전구체 등 다양한 경로로 이용됩니다.
- ④ 혼동 주의! 콜레스테롤 합성이 증가된 상태에서는 음성 피드백으로 SREBP-2 활성이 감소하므로, LDL 수용체 발현은 촉진되지 않고 오히려 억제됩니다. 이는 과도한 LDL 콜레스테롤 흡수를 막기 위함입니다.
- ⑤ 정반대입니다. 콜레스테롤이 많으면 SREBP-2 활성이 감소하여 합성 유전자 발현이 억제됩니다. 활성 증가는 콜레스테롤이 부족할 때 나타납니다.
4. **연관 개념 정리 (Related Concepts)**: 스타틴(Statin) 계열 약물은 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 세포 내 콜레스테롤 합성을 줄입니다. 이로 인해 SREBP-2가 활성화되어 LDL 수용체 발현이 증가하고, 혈중 LDL 콜레스테롤이 제거됩니다. 이는 문제 상황과 정반대의 조절 기전이므로 함께 비교해두면 좋습니다.

개념 정리: **SREBP-2 음성 피드백 조절**

세포 내 콜레스테롤 ↑ → SREBP-2 활성 ↓ → 콜레스테롤 합성 유전자 발현 ↓ & LDL 수용체 발현 ↓

세포 내 콜레스테롤 ↓ → SREBP-2 활성 ↑ → 콜레스테롤 합성 유전자 발현 ↑ & LDL 수용체 발현 ↑

한눈에 비교!: **SREBP-1c vs SREBP-2**

| 구분 | SREBP-1c | SREBP-2 |
| --- | --- | --- |
| 주요 조절 대상 | 지방산 합성 효소 (FAS, ACC) | 콜레스테롤 합성 효소 (HMG-CoA 환원효소) 및 LDL 수용체 |
| 활성화 조건 | 인슐린, 고탄수화물 식이 | 세포 내 콜레스테롤 고갈 |
| 임상적 연관성 | 비알코올성 지방간, 제2형 당뇨병 | 고콜레스테롤혈증 치료 (스타틴 작용 기전) |

국시 빈출 포인트: SREBP-2와 관련된 약물인 스타틴(Statin)의 작용 기전과 음성 피드백의 방향성을 정반대로 물어보는 문제가 자주 출제됩니다. "스타틴을 투여하면 SREBP-2 활성이 어떻게 될까?"라는 변형 문제도 함께 대비하세요.

기출 변형 주의!: "가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 환자에서 LDL 수용체가 결핍된 경우, 스타틴 투여에도 LDL 저하 효과가 충분하지 않은 이유는 무엇인가?"와 같이 SREBP-2 경로의 임상적 한계를 묻는 심화 문제로 확장될 수 있습니다.

## 임상 시나리오

약국/임상 실무 가이드
**임상 시나리오 (Clinical Scenario)**: 고콜레스테롤혈증으로 아토르바스타틴(Atorvastatin) 20mg을 복용 중인 55세 남성 환자가 약국을 방문하여 "약을 바꾼 이후로 허벅지에 묵직한 통증이 느껴진다"고 호소합니다. 환자의 최근 검사 결과, LDL 콜레스테롤은 150mg/dL로 목표치(100mg/dL 미만)보다 높은 상태입니다.
**복약지도 및 중재 전략 (Counseling & Intervention)**:
1. **처방 검수(DUR)**: 아토르바스타틴은 CYP3A4 대사 경로를 가지며, 환자가 복용 중인 다른 약물(예: 항진균제, 항생제, 자몽주스 등)이 있는지 확인합니다. 근육통(Myalgia)은 스타틴의 흔한 부작용이며, 특히 CK(Creatine Kinase) 수치 상승 여부를 확인해야 합니다.
2. **문제 평가(Evaluation)**: 핵심! 스타틴에 의한 근육 부작용이 의심됩니다. 경증인 경우, 스타틴 용량을 줄이거나 수용성 스타틴(예: 로수바스타틴, 프라바스타틴)으로 변경하는 것을 고려할 수 있습니다. 근육통이 심하거나 CK 수치가 정상 상한치의 5배 이상이면 즉시 투약 중단을 권고하고 처방의에게 연락합니다.
3. **처방 중재(Prescription Intervention)**: 약사는 환자의 처방의에게 SREBP-2 경로를 고려한 대체 약물 제안을 할 수 있습니다. 예를 들어, 스타틴을 지속하면서 에제티미브(Ezetimibe)를 병용하는 방법이 있습니다. 에제티미브는 콜레스테롤 흡수를 억제하므로 SREBP-2 경로에 미치는 영향이 달라 근육통 위험을 낮출 수 있습니다.
**환자 안전 및 주의사항 (Precautions)**: CK 수치 > 정상 상한치 5배 또는 심한 근육통 시 투약 중단이 원칙입니다. 신기능 저하 환자에서는 스타틴 용량 조절이 필요합니다.

복약지도 프로토콜: "스타틴 복용 중 갑작스러운 근육통이나 소변색이 콜라색처럼 진해지면 즉시 약사나 의사에게 알리세요." 특히 격렬한 운동 후에는 증상이 악화될 수 있으니 주의를 당부합니다. 약물 복용 시간은 저녁 식후가 일반적입니다(간에서 콜레스테롤 합성이 밤에 왕성하므로).

선배 약사의 한마디: "SREBP-2 경로를 이해하면 스타틴의 작용 기전과 부작용을 하나의 그림으로 그릴 수 있어요. 스타틴이 세포 내 콜레스테롤을 줄이면 SREBP-2가 활성화되어 LDL 수용체가 증가하는데, 이때 부작용으로 근육 세포에도 비슷한 영향을 줄 수 있답니다. 단순 암기가 아니라 '콜레스테롤-유전자 발현-약물 반응'의 연결 고리를 이해하면, 환자에게 더 정확하고 설득력 있는 복약지도를 할 수 있어요!"

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