微生物與免疫學｜後天免疫：抗體、T細胞與抗原呈現

(1) 後天免疫的特色

後天免疫（adaptive immunity，又稱適應性免疫）由 T 細胞與 B 細胞執行，主要特徵包括專一性、多樣性、記憶性與對自身的耐受。B 細胞負責體液性免疫（產生抗體），T 細胞負責細胞性免疫（毒殺與調控）。先天免疫的組成與吞噬作用見「免疫系統組成與先天免疫」單元。

(2) 抗原、表位與半抗原

• 抗原（antigen）：能被抗體或 T 細胞受體辨識的分子。同時能誘發免疫反應者稱為免疫原；蛋白質的免疫原性最強，多醣次之，脂質與核酸單獨存在時較弱。
• 表位（epitope）：抗原上真正被辨識的小區域，又稱抗原決定位。一個抗原通常有多個表位，可同時被多種不同的抗體辨識。B 細胞可辨識立體構形表位，T 細胞一般只辨識經處理後由 MHC 呈現的線性胜肽。
• 半抗原（hapten）：分子量太小，單獨無法引起免疫反應，必須與載體蛋白結合後才具免疫原性；但它單獨時仍能與已產生的抗體結合。青黴素過敏與多數過敏性接觸性皮膚炎（如鎳）都是半抗原的例子。

(3) 抗體分子的構造

抗體（antibody）又稱免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig），基本單位是兩條相同的重鏈（heavy chain）與兩條相同的輕鏈（light chain），以雙硫鍵連接成 Y 字形。輕鏈只有 κ 與 λ 兩型；重鏈有 γ、α、μ、ε、δ 五型，決定抗體的類別。

• 可變區（V 區）：位於 Y 字兩臂末端。一條重鏈與一條輕鏈的可變區共同摺疊成三度空間的抗原結合位，其中超變區又稱互補決定區（complementarity-determining region, CDR），直接接觸表位，決定專一性。每個 IgG 單體有兩個相同的結合位。
• Fab 片段：以木瓜酵素切開後含抗原結合位的兩臂，負責「抓住抗原」。
• Fc 片段：重鏈恆定區組成的尾部，負責效應功能，如結合吞噬細胞或肥大細胞上的 Fc 受體、活化補體、通過胎盤。五大類抗體功能的差異由 Fc（重鏈恆定區）決定。
• 結合力的本質：抗原與抗體以氫鍵、靜電力、凡得瓦力與疏水作用等非共價力結合，因此是可逆的。

五大類免疫球蛋白是 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。選項中出現「IgK」一定是錯的，κ 是輕鏈的名稱而不是抗體類別。

(1) 分泌型 IgA 的運送

黏膜固有層的漿細胞分泌含 J 鏈的 IgA 雙體，雙體先結合於黏膜上皮細胞基底側的多聚免疫球蛋白受體（poly-Ig receptor），經胞吞穿越細胞送到管腔面；受體被切下的片段留在 IgA 上成為分泌片（secretory component），保護 IgA 不被消化酵素分解。母乳中的分泌型 IgA 可保護新生兒腸道。

(2) 抗體的效應機轉

• 中和作用：抗體包住病毒或毒素，使其無法結合細胞受體。抗體只能作用於細胞外的病原，已進入細胞內的病毒必須靠 CD8 T 細胞或自然殺手細胞清除。
• 調理作用：IgG 以 Fc 與吞噬細胞的 Fc 受體結合，促進吞噬。
• 活化補體：抗原抗體複合物經傳統途徑活化補體，IgM 最強、IgG 次之；替代途徑由微生物表面直接啟動，不需要抗體。
• 抗體依賴性細胞毒殺（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）：IgG 結合在受感染細胞或腫瘤細胞表面，自然殺手細胞以 Fc 受體（CD16）辨識後釋放顆粒殺死標的。

(1) 主要組織相容性複合體

主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）在人類稱為人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA），基因位於第 6 對染色體，具高度多型性。每個人從父母各繼承一套單倍型，兩套同時表現（共顯性），因此一般不會與父母任一方完全相同。MHC 的功能是把胜肽「端給」T 細胞看：T 細胞受體（TCR）只認得 MHC 與胜肽的組合，這稱為 MHC 限制性；B 細胞則以表面抗體直接辨識抗原，不需要 MHC。

無論那一類，完整蛋白質都必須先被切成短胜肽，才能嵌入 MHC 的胜肽結合溝被呈現。

(2) 專業抗原呈現細胞

• 樹突細胞：最強的抗原呈現細胞，大量表現第 II 類 MHC 與共同刺激分子 B7，是啟動初始（未曾接觸抗原）T 細胞最主要的細胞。未成熟時位於皮膚、黏膜等周邊組織，擅長捕捉與吞噬抗原；受刺激後成熟，失去大部分吞噬能力，轉而處理抗原並遷移至淋巴結呈現給 T 細胞。皮膚表皮的蘭格漢斯細胞屬於此類。部分樹突細胞還能把外源性抗原轉交第 I 類路徑（交叉呈現），啟動 CD8 T 細胞。
• 巨噬細胞（macrophage）：吞噬病原後呈現給已活化的效應 CD4 T 細胞，再接受 T 細胞的回饋而增強殺菌力。
• B 細胞：以表面抗體捕捉特定抗原、內吞後經第 II 類 MHC 呈現給輔助 T 細胞，換取協助以產生高親和力抗體。

(1) 胸腺中的成熟與篩選

T 細胞的前驅細胞來自骨髓，遷移到胸腺（thymus）才發育成熟，因此胸腺是 T 細胞最初發育的器官；B 細胞則在骨髓成熟。淋巴結、脾臟是成熟淋巴球聚集並遇見抗原的周邊淋巴器官。

• 正向選擇：在胸腺皮質，能適度辨識自身 MHC 的胸腺細胞才存活，並依結合第 I 類或第 II 類分別成為 CD8 或 CD4 單陽性細胞。
• 負向選擇：在胸腺髓質，對自身抗原反應過強者被誘導凋亡，剔除自體反應性 T 細胞，建立中樞免疫耐受；部分轉為調節性 T 細胞（regulatory T cell, Treg）。
• 胸腺切除：出生後立即切除胸腺，成熟 T 細胞無法產生，細胞性免疫（含毒殺性 T 細胞）嚴重受損，依賴 T 細胞的抗體反應也減弱；補體、巨噬細胞吞噬與樹突細胞呈現抗原的能力不受直接影響。成人胸腺逐漸退化，但周邊已存在長壽的 T 細胞庫。

(2) T 細胞活化的兩個訊號

1. 第一訊號：TCR 辨識 MHC－胜肽複合物，CD4 或 CD8 作為輔助受體結合 MHC。
2. 第二訊號（共同刺激）：T 細胞的 CD28 結合抗原呈現細胞上的 B7（CD80／CD86）。只有第一訊號而缺第二訊號，T 細胞會進入無反應狀態（anergy）。
3. 活化後 T 細胞分泌 IL-2 並表現 IL-2 受體，促使自身大量增殖，稱為株系擴增（clonal expansion），再分化為效應細胞與記憶細胞。CTLA-4、PD-1 則是活化後出現的抑制性受體，負責踩煞車。

(3) CD4 T 細胞亞群

① TH1 活化巨噬細胞的兩種訊號

效應 TH1 細胞辨識巨噬細胞以第 II 類 MHC 呈現的抗原後，以細胞表面的 CD40L 結合巨噬細胞的 CD40，並分泌 IFN-γ。IFN-γ 屬第二型干擾素，是活化巨噬細胞最重要的細胞激素，可誘導巨噬細胞表現誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）而產生一氧化氮，並增加活性氧化物（ROS），使巨噬細胞殺死吞入的細胞內病原，同時分泌 TNF-α 等發炎物質。第一型干擾素（IFN-α／β）主要由病毒感染細胞與漿細胞樣樹突細胞分泌，作用是誘導鄰近細胞的抗病毒狀態，而非活化巨噬細胞。

(4) CD8 毒殺性 T 細胞

CD8 T 細胞辨識第 I 類 MHC 呈現的內源性胜肽，分化為毒殺性 T 細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）後，負責清除病毒感染細胞與腫瘤細胞：

• 穿孔素與顆粒酶：穿孔素（perforin）在標的細胞膜上打孔，顆粒酶（granzyme）進入後活化凋亡蛋白酶（caspase），誘發細胞凋亡（apoptosis）。
• Fas 路徑：CTL 的 Fas 配體結合標的細胞 Fas，啟動凋亡。
• 分泌細胞激素：也會分泌 IFN-γ、TNF-α，但協助 B 細胞產生抗體是 CD4 T 細胞的工作，不是 CD8 的主要功能。

(1) B 細胞的發育與抗體多樣性

B 細胞在骨髓成熟。發育中的 B 細胞（以及胸腺中的 T 細胞）利用重組活化基因 RAG1、RAG2 進行 V(D)J 基因重組，TdT（terminal deoxynucleotidyl transferase）在接合處隨機添加核苷酸，因此能從有限的基因片段產生數量龐大的受體。抗體的種類多寡取決於這些基因重組，而不是染色體的數目。每個 B 細胞只表現一種專一性，所以一個 B 細胞株的抗體只結合一種或少數相似的抗原。

(2) 淋巴結濾泡與生發中心

淋巴結皮質的濾泡（follicle）是 B 細胞聚集區，副皮質區則以 T 細胞為主。B 細胞在濾泡交界處接受輔助 T 細胞協助後，於濾泡內形成生發中心（germinal center），在此發生三件事：

• 類別轉換：由 IgM 轉為 IgG、IgA 或 IgE，可變區（專一性）不變，只換重鏈恆定區。轉換方向由細胞激素決定，例如 IL-4 促成 IgE，IFN-γ 有利 IgG 的部分亞型，TGF-β 有利 IgA。
• 體細胞超突變：可變區基因高頻率點突變，配合篩選留下結合力最好的 B 細胞，稱為親和力成熟。
• 分化：成為大量分泌抗體的漿細胞（plasma cell）或長壽的記憶 B 細胞。

類別轉換與體細胞超突變都需要活化誘導胞苷去胺酶（activation-induced cytidine deaminase, AID）；RAG1／RAG2 與 TdT 則負責發育早期的 V(D)J 重組，兩組酵素不可混淆。

(3) T 細胞依賴性與非依賴性抗原

兩歲以下幼兒對單純多醣抗原反應不佳，因此莢膜細菌疫苗常把多醣接上蛋白質載體（結合型疫苗），轉為 T 細胞依賴性反應；疫苗種類的細節見「疫苗與免疫預防」單元。

(4) 初級與續發性免疫反應

臨床上檢體中出現病原專一性 IgM，代表近期或急性感染；只有 IgG 則多代表過去感染或已接種疫苗。

(1) 病毒感染時的分工

• 細胞外階段：中和抗體（尤其 IgG、黏膜的分泌型 IgA）阻止病毒進入細胞，抗體無法進入細胞內中和病毒。
• 細胞內階段：CD8 T 細胞直接毒殺受感染細胞，是控制病毒感染最主要的後天免疫；自然殺手細胞可殺死第 I 類 MHC 表現下降的細胞，或經 ADCC 殺死被抗體覆蓋的細胞。
• 輔助角色：CD4 T 細胞分泌 IFN-γ 活化巨噬細胞，使其釋出 TNF-α 與含氧自由基；並協助 B 細胞與 CD8 T 細胞。

母體 IgG 經胎盤（藉 Fc 受體運送）進入胎兒，出生後可保護新生兒數個月，隨後逐漸被代謝而下降，屬自然被動免疫；接種疫苗屬人工主動免疫；主動與被動免疫的完整比較見「疫苗與免疫預防」單元。

(2) 單株抗體

單株抗體（monoclonal antibody）是由同一個 B 細胞株產生、只針對單一表位的抗體。經典製法是融合瘤技術：把免疫後動物的脾臟 B 細胞與不會分泌抗體的骨髓瘤細胞融合，得到能無限增殖又持續分泌單一抗體的融合瘤細胞。相對地，血清中的天然抗體是多株抗體，針對同一抗原的多個表位。單株抗體可作為診斷試劑（如懷孕試驗、流式細胞儀的 CD 分子標記）與標靶藥物，藥名字尾為 -mab，個別藥物見「抗腫瘤與免疫調節藥物」單元。