微生物與免疫學｜免疫系統組成與先天免疫

(1) 先天免疫與後天免疫

兩者並非各自獨立：樹突細胞把先天免疫偵測到的抗原呈現給 T 細胞，抗體又能啟動補體與調理吞噬，使先天免疫更有效率。T、B 細胞與抗體的細節見「後天免疫：抗體、T細胞與抗原呈現」單元。

(2) 初級與次級淋巴器官

• 初級淋巴器官：淋巴球產生與成熟的場所。骨髓（bone marrow）產生所有血球並讓 B 細胞成熟；胸腺（thymus）讓 T 細胞成熟。
• 次級淋巴器官：成熟淋巴球與抗原相遇、啟動反應的場所。包括淋巴結（lymph node，過濾淋巴液）、脾臟（spleen，過濾血液中的抗原並清除老化紅血球）、黏膜相關淋巴組織（扁桃腺、小腸的培氏斑、闌尾）。

(3) 免疫細胞的來源

所有血球都源自骨髓的造血幹細胞，再分成兩大系列：

• 骨髓系前驅細胞：分化為嗜中性球（neutrophil）、嗜酸性白血球（eosinophil）、嗜鹼性球（basophil）、單核球（monocyte，再分化為巨噬細胞與部分樹突細胞）、肥大細胞的前驅細胞，以及紅血球與巨核細胞（產生血小板）。
• 淋巴系前驅細胞：分化為 T 細胞、B 細胞與自然殺手細胞。B 細胞活化後分化為分泌抗體的漿細胞（plasma cell）。

(1) 白血球分類與正常比例

(2) 嗜中性球

• 形態：細胞核分成多葉，又稱多型核白血球（polymorphonuclear leukocyte, PMN），也常寫作嗜中性白血球；壽命短，在血液中僅循環數小時，進入組織後約一至兩天即死亡。
• 先發部隊：細菌入侵後，受趨化物質吸引而最早大量聚集在感染部位，是急性發炎與化膿的主要細胞，膿主要由死亡的嗜中性球構成。
• 殺菌方式：吞噬後以活性氧與溶小體酵素殺菌；也能以特殊的細胞死亡方式，把 DNA 與抗菌蛋白吐出形成網狀的嗜中性球胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）捕捉微生物。
• 歸屬：不需事先致敏、沒有抗原專一性受體，屬於先天性免疫細胞。

(3) 單核球與巨噬細胞（macrophage）

• 來源：血液中的單核球在發炎時移入組織，分化為巨噬細胞，體積更大、吞噬與殺菌能力更強，壽命可達數月以上。
• 組織常駐型：許多器官有固定駐守的巨噬細胞，例如肝臟的庫氏細胞（Kupffer cell）、肺泡內巨噬細胞、腦部的微膠細胞（microglia）、骨組織的蝕骨細胞。庫氏細胞與微膠細胞等多數在胚胎期由卵黃囊（或胎兒肝）的前驅細胞發育而來，可在組織中自我更新、長期駐守，負責組織維護與修復，並在病原入侵時擔任第一線防禦。
• 清除凋亡細胞：巨噬細胞吞噬凋亡細胞（efferocytosis），包括對抗病菌後死亡的嗜中性球，避免細胞內容物外漏擴大傷害，並轉而分泌抗發炎訊號，使發炎消退、維持組織恆定。
• 其他功能：分泌 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12 等細胞激素；把抗原呈現給 T 細胞；受 IFN-γ 活化後殺菌力大增。

(4) 其他先天免疫細胞

• 樹突細胞：樹突細胞（dendritic cell）在組織中捕捉抗原後移往淋巴結，是啟動初始 T 細胞能力最強的抗原呈現細胞，為先天與後天免疫的橋梁；皮膚表皮的蘭格漢斯細胞屬於此類。
• 自然殺手細胞：自然殺手細胞（natural killer cell）屬大型顆粒淋巴球，不需事先致敏即可毒殺病毒感染細胞與腫瘤細胞；目標細胞表面 MHC I 類分子減少時更易被攻擊。以穿孔素（perforin）與顆粒酶（granzyme）誘發細胞凋亡，也能經 Fc 受體執行抗體依賴性細胞毒殺（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC），並分泌 IFN-γ 活化巨噬細胞；本身不以吞噬為主。
• 肥大細胞：肥大細胞（mast cell，又稱肥胖細胞）在骨髓產生前驅細胞，進入皮膚、黏膜、血管周圍等組織後才成熟。顆粒內含組織胺，可經 IgE 交聯或補體 C3a、C5a 刺激而去顆粒，引起血管擴張與通透性增加。
• 嗜酸性白血球：顆粒含主要鹼性蛋白，針對體積大而無法吞噬的寄生蟲；也參與過敏性發炎。
• 嗜鹼性球：血液中最少的白血球，與肥大細胞同樣表現 IgE 受體並釋放組織胺。

(1) 物理與化學屏障（第一道防線）

• 物理屏障：皮膚角質層與上皮細胞間的緊密連接；呼吸道黏液與纖毛擺動把異物向上排出；咳嗽、打噴嚏、淚液與尿液沖刷。
• 化學屏障：胃酸的低 pH；皮膚的脂肪酸與偏酸環境；淚液、唾液中的溶菌酶（lysozyme）分解細菌細胞壁的肽聚醣；上皮分泌的防禦素（defensin）等抗菌胜肽。
• 生物屏障：皮膚與腸道正常菌叢競爭養分與附著位置，抑制病原菌生長；長期使用廣效抗生素破壞菌叢可導致念珠菌或困難梭狀芽孢桿菌過度生長。

屏障被突破後，由先天免疫的細胞與分子接手（第二道防線）：組織常駐巨噬細胞最先接觸入侵的病原，是組織內抗菌的第一線吞噬細胞，肥大細胞與補體隨即參與，嗜中性球再大量趕到；若仍無法清除，才由後天免疫接手。

(2) 病原相關分子模式與模式辨識受體

先天免疫細胞以模式辨識受體（pattern recognition receptor, PRR）辨識微生物共有、而人體細胞沒有的結構，稱為病原相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP），例如革蘭氏陰性菌的脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）、肽聚醣、鞭毛蛋白、病毒的雙股 RNA、未甲基化的 CpG DNA。受損細胞釋出的危險訊號分子，稱為損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），也會被同類受體辨識。

類鐸受體（Toll-like receptor, TLR）是最重要的一群 PRR，平時即表現在巨噬細胞、樹突細胞、嗜中性球，以及上皮細胞、內皮細胞等多種細胞上，不需等病原刺激才出現。依位置分兩類：

TLR 被活化後經訊息傳遞啟動轉錄因子 NF-κB 等，使細胞分泌 TNF-α、IL-1、IL-6 等發炎性細胞激素，偵測到病毒核酸時則大量產生第一型干擾素。細胞質內另有 NOD 樣受體與 RIG-I 樣受體，分別偵測細菌成分與病毒 RNA；巨噬細胞表面的甘露糖受體則直接辨識微生物表面的醣類以利吞噬。

(1) 吞噬細胞到達感染部位

1. 趨化：細菌產物（甲醯化胜肽）、補體 C5a、IL-8（CXCL8）、白三烯素 B4 等形成濃度梯度，吸引嗜中性球與單核球。
2. 滾動與黏附：TNF-α 與 IL-1 使血管內皮表現選擇素（selectin），白血球沿血管壁滾動；接著整合素（integrin）與內皮的黏附分子緊密結合。
3. 穿出血管：白血球從內皮細胞間隙移出血管（血球滲出），循趨化梯度到達病灶。

(2) 辨識、吞入與殺菌

• 辨識與調理：吞噬細胞可直接以 PRR 辨識微生物；若微生物表面被調理素（opsonin）包覆，辨識效率大增。最重要的調理素是 補體 C3b（與吞噬細胞的補體受體結合）與 IgG（與 Fc 受體結合）。具莢膜的細菌較難被直接吞噬，特別依賴調理作用。
• 吞入：細胞膜伸出偽足包住微生物形成吞噬小體，再與溶小體融合成吞噬溶小體。
• 氧依賴性殺菌：NADPH 氧化酶在吞噬時被大量活化，耗氧產生超氧陰離子，稱為呼吸爆發（respiratory burst）；超氧陰離子再轉為過氧化氫，嗜中性球的髓過氧化酶（myeloperoxidase）再把過氧化氫與氯離子轉為殺菌力極強的次氯酸。活化的巨噬細胞另以誘導型一氧化氮合成酶產生一氧化氮殺菌。
• 非氧依賴性殺菌：溶菌酶、防禦素、乳鐵蛋白（奪取細菌所需的鐵）與溶小體蛋白酶。

NADPH 氧化酶先天缺陷者無法進行呼吸爆發，即慢性肉芽腫病，詳見「過敏反應、自體免疫、免疫缺陷與移植」單元。

補體系統（complement system）是一群主要在肝臟合成、平時以不活化前驅物形式存在於血漿中的蛋白質，被活化後依序分解並活化下一個成分，形成級聯放大。分解產物中，較小的片段多以「a」表示（如 C3a、C5a），較大的片段以「b」表示（如 C3b、C5b）。

(1) 三條活化途徑

替代途徑靠 C3 持續的自發水解啟動，不需抗體、也不需特定辨識分子，病原一進入體內，附著在其表面的 C3b 就能立即放大反應，因此一般視為感染時最早被活化的補體途徑；凝集素途徑同樣不需抗體，傳統途徑則通常要等抗體產生，最晚發揮作用。三條途徑都匯集到 C3 轉化酶切割 C3，再形成 C5 轉化酶切割 C5，之後進入共同的終末路徑。

(2) 補體的主要生物效應

(3) 膜攻擊複合體與奈瑟氏菌

革蘭氏陰性菌外膜可被膜攻擊複合體直接打穿，其中奈瑟氏菌屬（Neisseria）對此特別敏感，包括腦膜炎雙球菌與淋病雙球菌。革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌有厚的肽聚醣層，膜攻擊複合體難以作用，主要靠調理吞噬清除；B 型肝炎病毒等病毒則多在細胞內複製，主要由抗體中和與毒殺性 T 細胞處理。因此 C5～C9 先天缺乏者容易反覆發生奈瑟氏菌感染。

(4) 補體的調控

人體細胞表面有衰變加速因子（decay-accelerating factor, CD55）與 CD59 等調控蛋白，防止補體攻擊自身細胞；血漿中的 C1 抑制因子限制傳統途徑與凝集素途徑的過度活化。調控蛋白缺乏造成的疾病見「過敏反應、自體免疫、免疫缺陷與移植」單元。

(1) 細胞激素的共同特性

細胞激素（cytokine）是免疫細胞與其他細胞分泌的小分子蛋白質，與目標細胞的受體結合後傳遞訊息，多以自泌與旁泌方式在局部作用，大量產生時也能經血液作用於遠處器官。

• 多效性：同一種細胞激素作用於不同細胞，產生多種效果。
• 重疊性：不同細胞激素可產生相似效果。
• 協同作用：兩種一起作用時效果大於單獨作用的總和。
• 拮抗作用：一種細胞激素可抑制另一種的作用。
• 級聯效應：細胞激素能誘導目標細胞再分泌其他細胞激素，層層放大反應。

(2) 先天免疫的重要細胞激素

以革蘭氏陰性菌敗血症為例，大量 LPS 經 TLR4 刺激巨噬細胞，使 TNF-α 等大量進入血液，造成全身血管擴張、通透性增加、血壓下降與瀰漫性血管內凝血。C 反應蛋白是肝臟產生的急性期蛋白質，可作為發炎指標並具調理作用，但它本身不是細胞激素。IL-17 主要由 TH17 細胞產生並招募嗜中性球，多歸於後天免疫的 TH17 反應。

(3) 干擾素（interferon）

• 第一型干擾素：IFN-α（主要來自白血球，特別是漿細胞樣樹突細胞）與 IFN-β（主要來自纖維母細胞）。病毒感染細胞分泌後作用於鄰近細胞，誘導抗病毒蛋白，使其進入抗病毒狀態，抑制病毒複製；同時增加 MHC I 類分子表現並活化自然殺手細胞。
• 第二型干擾素：IFN-γ，以活化巨噬細胞、調節免疫為主，抗病毒作用不是其主要角色。
• 臨床應用：干擾素 α（多用長效的聚乙二醇化干擾素 α）能抑制病毒複製並增強宿主免疫力，用於治療慢性 B 型肝炎病毒感染；干擾素 β 用於多發性硬化症；干擾素 γ 用於慢性肉芽腫病預防感染。

(4) 從免疫角度看發炎

急性發炎是先天免疫對感染或組織傷害的立即反應，典型表現為紅、熱、腫、痛與功能喪失。

• 血管變化：組織胺、前列腺素、緩激肽、C3a 與 C5a 使小動脈擴張（紅、熱）與微血管通透性增加，血漿蛋白滲出造成腫脹；前列腺素與緩激肽引起疼痛。
• 細胞變化：最初數小時至一天以嗜中性球為主，之後由單核球與巨噬細胞接手。
• 消退：病原清除後，巨噬細胞吞除凋亡的嗜中性球並分泌抗發炎細胞激素，組織進入修復。

發炎的形態分類、化學介質細節與慢性發炎屬於病理學「發炎反應」單元。

(5) 發燒（fever）

外生性致熱原（如 LPS）刺激巨噬細胞釋放 IL-1、IL-6、TNF-α 等內生性致熱原，作用於下視丘的體溫調節中樞，誘導環氧化酶（cyclooxygenase, COX）產生前列腺素 E₂，使體溫設定點上移；身體藉由皮膚血管收縮減少散熱、寒顫增加產熱，使體溫升高。aspirin 等解熱藥抑制 COX，減少前列腺素 E₂ 而退燒。適度發燒可抑制部分病原生長並增強免疫細胞活性。