藥理學｜抗腫瘤與免疫調節藥物

(1) 細胞週期專一性與非專一性

細胞週期分為 G1、S（DNA 合成）、G2、M（有絲分裂）期，以及休止的 G0 期。抗癌藥依是否只在特定時期有效分成兩大類：

(2) 共同毒性：為什麼正常組織也受傷

細胞毒性藥物無法分辨癌細胞與正常細胞，分裂快速的正常組織最先受害：骨髓、腸胃道黏膜、毛囊與生殖細胞。

• 骨髓抑制最常見的劑量限制毒性；白血球最低點多在給藥後約 1~2 週，需監測感染、出血與貧血。
• 噁心嘔吐cisplatin 最強；常併用 5-HT₃ 拮抗劑（ondansetron）、NK1 拮抗劑（aprepitant）與 dexamethasone。
• 黏膜炎、掉髮口腔潰瘍、腹瀉；掉髮多可於停藥後恢復。
• 腫瘤溶解症候群大量癌細胞死亡釋出尿酸、K⁺、磷酸，可致急性腎損傷；以水分補充與 allopurinol 預防。
• 不孕與致畸胎多數抗癌藥懷孕期禁用，也可能引發續發性腫瘤（尤其烷基化藥物）。

(3) 藥物外滲與護理處置

發泡性藥物（vesicant）漏到血管外會造成組織壞死與潰瘍，代表為 doxorubicin 等蒽環類、vincristine 與 vinblastine、mechlorethamine（冷敷，可用 sodium thiosulfate）。發現外滲時：

1. 立即停止輸注，保留針頭先回抽殘餘藥液，不可用力沖管。
2. 抬高患肢並依藥物選擇冷敷或熱敷：蒽環類用冷敷（可加用 dexrazoxane），長春花生物鹼用熱敷（可加用 hyaluronidase）。
3. 標記範圍、記錄並持續觀察。

(4) 化學治療保護劑（解毒或救援藥）

(1) 烷基化藥物（alkylating agents）的共同機轉

烷基化藥物把烷基共價接到 DNA 鹼基（主要是鳥糞嘌呤的 N7 位置），造成 DNA 損傷或股間、股內交叉連結，使 DNA 無法複製與轉錄，最後誘發細胞凋亡。它們直接破壞 DNA，屬細胞週期非專一性，也具致突變與致癌性。

(2) 鉑類化合物（platinum compounds）

鉑類藥物的作用方式與烷基化藥物相似：鉑原子與 DNA 鳥糞嘌呤結合，形成DNA 股內與股間交叉連結，抑制 DNA 合成，屬週期非專一性。它們不作用於二氫葉酸還原酶，作用於該酵素的是 methotrexate。

代謝拮抗劑的構造類似正常的葉酸、嘧啶或嘌呤，混入代謝途徑後阻斷核苷酸合成，或被誤嵌入 DNA/RNA。它們主要作用於 S 期，屬週期專一性。

(1) 葉酸拮抗劑：methotrexate 與 leucovorin 救援

• 作用機轉抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase, DHFR），使四氫葉酸不足，胸腺嘧啶與嘌呤無法合成。
• 用途急性淋巴球性白血病、絨毛膜癌、骨肉瘤等；低劑量用於類風濕性關節炎、乾癬，也用於子宮外孕。
• 毒性骨髓抑制、口腔黏膜炎、肝纖維化、肺毒性；高劑量時藥物在腎小管沉積造成腎毒性，需水分補充與尿液鹼化。
• leucovorin 救援leucovorin 是已還原的葉酸衍生物，不需經 DHFR 即可使用，因此能「繞過」阻斷點，救援骨髓與黏膜等正常細胞；高劑量 methotrexate 後依時程給予，稱為 leucovorin rescue。

(2) 嘧啶類似物

(3) 嘌呤類似物

• 6-mercaptopurine轉為假核苷酸，抑制嘌呤合成，用於急性淋巴球性白血病維持治療。由黃嘌呤氧化酶代謝，與 allopurinol 併用時須大幅減量，否則毒性增加。azathioprine 為其前驅藥（見第 6 章）。
• fludarabine、cladribine：腺嘌呤類似物，用於慢性淋巴性白血病與毛狀細胞白血病，具明顯免疫抑制。

(1) 拓樸異構酶（topoisomerase）的概念

DNA 複製時雙股螺旋會扭轉打結，拓樸異構酶負責切斷 DNA 再重新接合以解開張力：第 I 型切單股，第 II 型切雙股。抑制劑把酵素「卡」在已切斷的 DNA 上，使斷裂無法修復而致細胞死亡。

(2) 抗腫瘤抗生素

① doxorubicin 等蒽環類（anthracyclines）

• 機轉嵌入 DNA 鹼基對之間、抑制 topoisomerase II，並經氧化還原循環產生自由基。
• 用途乳癌、肉瘤、淋巴瘤、急性白血病等，用途廣。
• 心臟毒性為最重要考點。心肌抗氧化酵素較少，最易受自由基傷害；急性期可見心律不整，慢性期為與累積劑量相關的擴張性心肌病變與心衰竭，因此有終生累積劑量上限，治療前後監測心臟功能，可用 dexrazoxane 保護。
• 其他骨髓抑制、掉髮、尿液呈紅色（無害）；屬發泡性藥物，外滲會造成組織壞死。

② bleomycin

與鐵形成複合物產生自由基，切斷 DNA，作用於 G2 期。最具代表性的毒性是肺纖維化，另有皮膚色素沉著與發熱；它幾乎不抑制骨髓，因此適合與骨髓毒性藥物合併，用於睪丸癌與淋巴瘤。

③ 其他

• dactinomycin嵌入 DNA 抑制 RNA 合成，用於兒童腫瘤（如威爾斯氏瘤）。
• L-asparaginase分解血中天門冬醯胺酸，使需要外源性天門冬醯胺酸的白血病細胞無法合成蛋白質，用於急性淋巴球性白血病。

(3) 作用於微小管的植物鹼（M 期）

(1) 荷爾蒙治療

荷爾蒙依賴型腫瘤（乳癌、前列腺癌）可藉阻斷激素受體或減少激素生成而控制，毒性與細胞毒性藥物不同，主要是激素缺乏的表現。

(2) 小分子標靶藥物：酪胺酸激酶抑制劑

癌細胞常靠異常活化的酪胺酸激酶（tyrosine kinase）傳遞生長訊號。小分子抑制劑口服、可進入細胞，藥名多以 -tinib 結尾。

• imatinib抑制BCR-ABL 融合蛋白的酪胺酸激酶活性。BCR-ABL 來自費城染色體（第 9、22 號染色體轉位），是慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）的致病核心；imatinib 也抑制 c-KIT，因此可治胃腸道基質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）。
• gefitinib、erlotinib阻斷上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪胺酸激酶，用於帶有 EGFR 突變的非小細胞肺癌；典型副作用為痤瘡樣皮疹與腹瀉。

(3) 單株抗體（monoclonal antibodies）

單株抗體分子大、需注射，作用於細胞表面或細胞外的標的。藥名字尾可判斷來源：-ximab 為嵌合型（chimeric，含小鼠可變區），-zumab 為人源化（humanized），-umab 為全人類（human）。

器官移植排斥的核心是 T 細胞活化：抗原呈現後，T 細胞經鈣調磷酸酶（calcineurin）訊號啟動介白素-2（interleukin-2, IL-2）基因轉錄，IL-2 再驅動 T 細胞增生。各類免疫抑制劑就是在這條路徑的不同位置下手。

(1) 鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors）

• 機轉cyclosporine 與細胞內 cyclophilin 結合，tacrolimus 與 FKBP-12 結合，兩者都抑制鈣調磷酸酶，使轉錄因子 NFAT 無法進入細胞核，減少 IL-2 等細胞激素的產生，T 細胞無法活化增生。
• 共同毒性最重要的是腎毒性與高血壓；另有高血鉀、神經毒性（顫抖）、增加感染與腫瘤風險。
• 各自特色cyclosporine 較常見多毛與牙齦增生；tacrolimus 較易引起高血糖（移植後糖尿病）與神經毒性。
• 交互作用兩者均經 CYP3A4 代謝，治療窗窄，需監測血中濃度；葡萄柚汁、azole 類抗黴菌藥使濃度上升，rifampin 使其下降。

sirolimus（rapamycin）同樣與 FKBP-12 結合，但抑制的是 mTOR，阻斷 IL-2 下游訊號，使 T 細胞停在 G1 期；腎毒性較少，但有高血脂與傷口癒合延遲。

(2) 抗增生藥物

(3) 皮質類固醇

prednisolone、methylprednisolone 等經細胞內受體抑制 NF-κB 等轉錄因子，廣泛減少 IL-1、IL-2、TNF-α 等細胞激素並使淋巴球重新分布，用於急性排斥的脈衝治療與自體免疫疾病。長期使用的副作用包括庫欣氏症候群樣外觀、高血糖、骨質疏鬆、感染、消化性潰瘍與白內障，詳見內分泌與代謝藥物單元。

(4) 移植用抗體

• 誘導治療移植初期使用強效抗體快速清除或抑制 T 細胞：alemtuzumab（人源化抗 CD52）、抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）。
• basiliximab嵌合型抗 IL-2 受體 α 鏈（CD25）抗體，阻止 IL-2 作用，用於預防急性排斥。

類風濕性關節炎、克隆氏症、乾癬等自體免疫疾病中，特定細胞激素持續驅動發炎。生物製劑直接中和這些細胞激素或其受體；小分子藥物則從細胞內阻斷訊號。

(1) 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抑制劑

TNF-α 是維持肉芽腫、圍堵結核菌的關鍵細胞激素。阻斷後潛伏結核感染容易再活化，因此使用前須篩檢潛伏結核（結核菌素皮膚試驗或丙型干擾素釋放試驗），陽性者先治療。其他風險：嚴重細菌與黴菌感染、B 型肝炎再活化、可能加重心衰竭與脫髓鞘疾病。

(2) 其他細胞激素與細胞標的

(3) 口服小分子與傳統疾病修飾藥

• tofacitinibJanus 激酶（JAK）抑制劑，在細胞內阻斷多種細胞激素受體的訊號；有感染（帶狀疱疹）與血栓風險。
• leflunomide抑制二氫乳清酸去氫酶，減少嘧啶合成，抑制活化淋巴球增生；具肝毒性與致畸胎性。
• methotrexate低劑量每週一次，為類風濕性關節炎的第一線疾病修飾藥，常與生物製劑併用。