藥理學｜抗微生物藥物

(1) 依作用標的分類

(2) 協同與拮抗

• 協同作用penicillins 破壞細胞壁後，aminoglycosides 更容易進入菌體，合用對腸球菌心內膜炎具協同效果（synergistic effect）。
• 序列阻斷sulfamethoxazole 與 trimethoprim 阻斷葉酸路徑的前後兩步，合用變成殺菌。

(3) 抗藥性機轉（藥物層次）

• 分解藥物β-內醯胺酶（β-lactamase）水解 β-內醯胺環。
• 改變標的MRSA 產生低親和力的 PBP2a；VRE 把前驅物末端由 D-Ala-D-Ala 改為 D-Ala-D-Lac，vancomycin 無法結合。
• 減少累積孔蛋白減少、外排幫浦（efflux pump）增加。

(1) β-內醯胺類的共同機轉

β-內醯胺類與青黴素結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）結合，抑制轉胜肽作用（transpeptidation），使肽聚醣（peptidoglycan）無法交互連結，細菌因滲透壓破裂，屬於殺菌性藥物。人類細胞沒有細胞壁，因此選擇性高。

(2) 青黴素類（penicillins）

• 最常見不良反應過敏反應，從皮疹到過敏性休克；有 penicillin 過敏史者禁用。
• 其他amoxicillin、ampicillin 口服常見腹瀉。
• 安全性除過敏外毒性很低，可用於孕婦與新生兒；主要經腎臟排除。

(3) β-內醯胺酶抑制劑複合劑

clavulanic acid（clavulanate）、sulbactam、tazobactam 本身抗菌力很弱，作用是不可逆地結合 β-內醯胺酶，保護同時給予的 β-內醯胺類。合用後對產酶菌的效果優於單獨使用。

• amoxicillin＋clavulanate（Augmentin®）
• ampicillin＋sulbactam（Unasyn®）
• piperacillin＋tazobactam（Tazocin®）：涵蓋綠膿桿菌，用於院內感染

(4) 頭孢菌素類（cephalosporins）與其他 β-內醯胺類

(5) 醣肽類：vancomycin

• 機轉直接結合肽聚醣前驅物末端的 D-Ala-D-Ala，阻止轉醣基作用與後續交聯，屬細胞壁合成抑制劑；不作用於核糖體。
• 用途靜脈注射治療 MRSA；口服不吸收，用於困難梭狀芽孢桿菌（Clostridioides difficile）腸炎。
• 紅人症候群輸注太快引起組織胺釋放，臉頸潮紅、低血壓；放慢滴速可預防。
• 耳腎毒性耳毒性（第八對腦神經）與腎毒性；經腎臟排除，腎功能不良或高齡者易蓄積，需調整劑量並監測血中濃度。

(6) MRSA 與 VRE 的用藥

(1) 胺基醣苷類（aminoglycosides）

代表藥物有 gentamicin、tobramycin、amikacin、streptomycin、neomycin。它們與 30S 次單元結合，使 mRNA 被誤讀並產生異常蛋白，屬殺菌性，主要對需氧革蘭氏陰性桿菌。藥物進入菌體需要依賴氧氣的運輸，所以對厭氧菌無效。

• 吸收分子高度極性，口服幾乎不從腸胃道吸收，治療全身感染必須注射；neomycin 口服只作用在腸道內。
• 耳毒性損傷第八對腦神經，造成耳鳴、聽力喪失或眩暈，常不可逆；與 loop diuretics（如 furosemide）併用時風險上升。
• 腎毒性損傷近曲小管，多可逆；與 vancomycin、amphotericin B 等腎毒性藥物併用要特別小心。
• 神經肌肉阻斷高劑量可致呼吸抑制，重症肌無力病人慎用。

(2) 四環素類（tetracyclines）

tetracycline、doxycycline、minocycline 與 30S 結合，阻擋胺醯 tRNA 進入 A 位，屬抑菌性廣效藥物，適用於立克次體、披衣菌、黴漿菌等非典型病原。

• 螯合作用與 Ca²⁺、Mg²⁺、Al³⁺、Fe²⁺ 結合成不溶性複合物而吸收大減；不可配牛奶、制酸劑或鐵劑，應以開水服用。
• 牙齒與骨骼沉積於發育中的牙齒與骨骼，造成牙齒永久變色、影響骨骼生長；孕婦與 8 歲以下兒童避免使用。
• 其他光敏感、腸胃不適。

(3) 巨環內酯類（macrolides）

erythromycin、clarithromycin、azithromycin 與 50S 結合，阻斷轉位作用（translocation），干擾蛋白質生合成。常用於黴漿菌等非典型肺炎與百日咳，clarithromycin 也用於幽門螺旋桿菌除菌。

• 腸胃不適最常見；erythromycin 會刺激胃動素（motilin）受體，增加腸胃蠕動。
• 膽汁鬱積erythromycin estolate 可能引起膽汁鬱積性肝炎而出現黃疸。
• 耳毒性高劑量（如靜脈 erythromycin）可致聽力受損，多可逆。
• 心律延長 QT 間期，可能誘發心律不整。
• 交互作用erythromycin、clarithromycin 抑制 CYP450（尤其 CYP3A4），升高 theophylline、warfarin 濃度。

(4) 其他 50S 抑制劑

灰嬰症候群源於新生兒肝臟葡萄糖醛酸結合能力不足，藥物蓄積而出現皮膚灰白與循環衰竭。

(1) 氟喹諾酮類（fluoroquinolones）

ciprofloxacin、levofloxacin、moxifloxacin 抑制 DNA 旋轉酶（DNA gyrase，拓樸異構酶 II）與拓樸異構酶 IV，阻止 DNA 複製，屬殺菌性。常用於泌尿道、腸胃道與呼吸道感染。

• 肌腱肌腱炎、肌腱斷裂（多為阿基里斯腱），高齡與併用類固醇者風險較高。
• 軟骨動物實驗顯示影響發育中的關節軟骨，一般避免用於孕婦與兒童。
• 其他QT 延長、癲癇、光敏感；同樣會被金屬離子螯合而減少吸收。

(2) rifampin

rifampin 抑制細菌 DNA 依賴型 RNA 聚合酶的 β 次單元，使轉錄無法開始，屬殺菌性。它是抗結核第一線藥物，也用於腦膜炎雙球菌接觸者的預防性投藥；單用很快產生抗藥性。

(3) 磺胺類與 trimethoprim

• 磺胺類結構類似對胺基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA），競爭性抑制二氫蝶酸合成酶（dihydropteroate synthase）。人類從飲食取得葉酸，不受影響。
• TMPtrimethoprim 抑制細菌的二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase），對細菌酵素選擇性高。
• 合併製劑co-trimoxazole 用於泌尿道感染與肺囊蟲肺炎（Pneumocystis pneumonia）的治療與預防。
• 不良反應皮疹，嚴重者為史蒂文生－強生症候群（Stevens-Johnson syndrome）；結晶尿；葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）缺乏者溶血。
• 新生兒磺胺類會把膽紅素從白蛋白上置換下來，造成核黃疸（kernicterus），懷孕末期與新生兒禁用。

(4) metronidazole

metronidazole 進入厭氧菌或原蟲後被還原成具反應性的自由基，破壞 DNA。適用於厭氧菌、困難梭狀芽孢桿菌腸炎、陰道滴蟲、梨形鞭毛蟲與溶組織阿米巴。服藥期間飲酒會出現類 disulfiram 反應（潮紅、頭痛、噁心）。

(5) 新生兒與孕婦的選藥

(1) 治療原則

結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）生長慢、易產生抗藥性，必須多藥合併、長期治療。第一線標準處方為 isoniazid（INH）、rifampin（RIF）、pyrazinamide（PZA）、ethambutol（EMB）四藥合併的加強期，之後以 INH＋RIF 持續治療，整個療程約 6 個月。

(2) 第一線藥物比較

(3) isoniazid 的細節

• 代謝主要在肝臟經 N-乙醯轉移酶乙醯化；慢速乙醯化者血中濃度較高，神經毒性較常見。
• 神經病變INH 干擾維生素 B₆（pyridoxine）利用，造成手腳麻木刺痛，高危險群應同時補充 B₆。
• 肝毒性年齡愈大、飲酒或併用 rifampin、PZA 時風險愈高，需追蹤肝功能。

(4) rifampin 的交互作用

rifampin 強力誘導 CYP3A4 等肝臟酵素，降低口服避孕藥、warfarin，以及人類免疫缺乏病毒（human immunodeficiency virus, HIV）治療用蛋白酶抑制劑（protease inhibitors）的血中濃度；共同感染者常改用誘導較弱的 rifabutin。

(1) 抗黴菌藥的作用標的

黴菌細胞膜含麥角固醇（ergosterol），人類為膽固醇；黴菌細胞壁含 β-葡聚醣。

(2) fluconazole 與念珠菌

• 優點口服吸收好、可進入腦脊髓液，常用於念珠菌與隱球菌感染。
• 先天抗藥克魯斯念珠菌（Candida krusei）對 fluconazole 天生抗藥，光滑念珠菌敏感性也常降低，宜改用棘白菌素類；白色念珠菌多數仍有效。

(3) 抗瘧疾藥

(4) 抗蠕蟲藥與其他

ivermectin 不易通過人類血腦障壁，治療蟠尾絲蟲症副作用小，因此是首選。

(1) 疱疹病毒用藥

acyclovir 抗藥多因病毒胸苷激酶缺失，藥物無法活化，此時改用 foscarnet。

(2) 流行性感冒用藥

• 神經胺酸酶抑制劑oseltamivir（口服，Tamiflu®）、zanamivir（吸入）；阻止新病毒從細胞釋出，A、B 型皆有效，宜在發病 48 小時內使用。
• M2 阻斷劑amantadine 阻止病毒脫殼，只對 A 型有效，抗藥性普遍。

(3) HIV 治療藥物

HIV 治療採多種藥物併用的抗反轉錄病毒療法（antiretroviral therapy, ART），以減少抗藥性。神經胺酸酶抑制劑只作用於流感病毒，對 HIV 無效。

(4) 肝炎病毒用藥

• B 型肝炎B 型肝炎病毒（hepatitis B virus）複製需反轉錄，以 entecavir、tenofovir 等核苷（酸）類似物或長效干擾素治療。
• adefovir核苷酸類似物，核准用於 B 型肝炎；對 HIV 有效的劑量腎毒性過高，未核准用於 HIV。
• 雙重活性lamivudine、emtricitabine、tenofovir 同時抑制 HIV 與 B 型肝炎病毒。
• C 型肝炎C 型肝炎病毒（hepatitis C virus）以口服直接作用抗病毒藥物（direct-acting antivirals, DAAs）治療，包括 NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5A 抑制劑與 NS5B 聚合酶抑制劑 sofosbuvir，已取代干擾素合併 ribavirin。