藥理學｜呼吸與消化系統藥物

氣喘（asthma）的核心是呼吸道慢性發炎加上支氣管過度反應；慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）則以不完全可逆的氣流受阻與黏液過度分泌為特徵。治療藥分兩大類：緩解藥（reliever）快速擴張支氣管，控制藥（controller）長期抑制發炎。

(1) β2 腎上腺受體致效劑

活化支氣管平滑肌的 β2 受體 → Gs → cAMP 增加 → 平滑肌舒張，是最強效的支氣管擴張劑。

• 無抗發炎作用β2 致效劑只放鬆平滑肌，不處理呼吸道發炎。氣喘病人不可單獨使用 LABA，必須與吸入性皮質類固醇合用（常見複方吸入劑）；COPD 則可單獨使用 LABA。
• 副作用骨骼肌顫抖（最常見）、心跳加快與心悸、低血鉀（促使 K⁺ 進入細胞）、高血糖。吸入給藥可把全身副作用降到最低。
• 吸入的好處藥物直接到達支氣管，起效快、劑量小、全身副作用少；急性發作時以吸入 SABA 最適合。

(2) 抗膽鹼藥物（蕈毒鹼受體拮抗劑）

副交感神經經 M3 受體使支氣管收縮、黏液腺分泌增加。拮抗 M 受體可擴張支氣管並減少呼吸道黏液分泌。

• ipratropium短效吸入型。四級銨結構，吸入後幾乎不被全身吸收，也不易進入中樞，副作用以口乾為主。
• tiotropium長效吸入型，每日 1 次，用於 COPD 維持治療。
• 臨床地位COPD 的主要支氣管擴張劑之一（迷走張力在 COPD 角色較大）；氣喘病人若無法耐受 β2 致效劑的心悸、顫抖，可改用或併用 ipratropium；也可用於緩解支氣管痙攣（bronchospasm）。

同樣是抗膽鹼藥，atropine 是三級胺，吸收良好、會進入中樞且使痰液變稠，因此不用於呼吸道疾病；physostigmine（膽鹼酯酶抑制劑）會加重支氣管收縮，phentolamine 是 α 阻斷劑，與支氣管擴張無關。

(3) 甲基黃嘌呤類：theophylline

• 機轉抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）使 cAMP 增加，並拮抗腺苷（adenosine）受體，造成支氣管擴張；另有輕度抗發炎作用並增強橫膈收縮。口服為主，急症可用靜脈的 aminophylline。
• 治療指數狹窄需監測血中濃度。過量時出現噁心、嘔吐、失眠、躁動、心搏過速與心律不整，嚴重者癲癇發作。
• 交互作用主要經肝臟 CYP1A2 代謝。cimetidine、erythromycin、ciprofloxacin 抑制代謝 → 血中濃度上升而中毒；抽菸會誘導代謝，使濃度下降。

(1) 吸入性皮質類固醇

• 代表藥beclomethasone、budesonide、fluticasone、mometasone。
• 地位持續性氣喘最有效的長期控制藥；也是 COPD 用藥中具抗發炎作用者（常與長效支氣管擴張劑合用於反覆急性惡化的病人）。
• 機轉經細胞內糖皮質素受體調控基因轉錄，減少細胞激素、發炎細胞浸潤與呼吸道過度反應，並增加 β2 受體的表現。不直接擴張支氣管，所以不用於急性發作的立即緩解。
• 局部副作用口咽念珠菌感染、聲音沙啞；使用後漱口、配合吸藥輔助器可減少。嚴重急性發作則需口服或靜脈全身性類固醇。

(2) 肥大細胞穩定劑：cromolyn

• 機轉穩定肥大細胞（mast cell）膜，抑制組織胺、白三烯素等介質釋放，屬於具抗發炎作用的預防性藥物。
• 用法吸入（氣喘、運動誘發氣喘的預防）、鼻噴（過敏性鼻炎）、眼藥水（過敏性結膜炎）。口服幾乎不吸收，全身毒性很低。
• 限制須在接觸過敏原或運動前規則使用；對已發生的急性發作無效。

(3) 白三烯素調節劑

花生四烯酸經 5-脂氧合酶（5-lipoxygenase, 5-LOX）生成白三烯素（leukotriene），其中 LTC4、LTD4、LTE4 可強烈收縮支氣管、增加血管通透性與黏液分泌。

要分清楚：環氧化酶（cyclooxygenase, COX）是 NSAIDs 與阿司匹靈的作用點，產生前列腺素；脂氧合酶才是白三烯素的合成酵素。

(4) 生物製劑：omalizumab

• 機轉人類化抗 IgE 單株抗體，與血中游離 IgE 結合，使 IgE 無法附著到肥大細胞與嗜鹼性球的高親和力 IgE 受體（FcεRI），因而減少發炎介質自肥大細胞釋放。
• 用途中重度、以傳統吸入藥控制不佳的過敏性氣喘；也用於慢性蕁麻疹。皮下注射。
• 地位價格昂貴，屬於附加治療，不是第一線用藥。

(5) 鼻炎用藥

• 抗組織胺改善打噴嚏、流鼻水、鼻癢。
• 鼻用類固醇過敏性鼻炎最有效的控制藥。
• cromolyn鼻噴劑，用於預防。
• α 致效劑以 α1 致效劑 phenylephrine 為代表（oxymetazoline、naphazoline 局部噴劑亦屬 α 致效劑；口服 pseudoephedrine 為間接作用擬交感藥），收縮鼻黏膜小動脈以解除鼻充血；局部噴劑連續使用數日以上易造成反彈性鼻充血（藥物性鼻炎）。

(1) H1 受體拮抗劑的分代

• diphenhydramine口服吸收良好，可改善過敏與蕁麻疹，並用於預防暈車暈船、助眠；有明顯中樞抑制作用，服藥後不宜開車或操作機械。
• 第二代少嗜睡原因是較難通過血腦障壁，而不是對 H1 受體選擇性提高或半衰期較短。
• 慎用族群第一代因抗膽鹼作用，青光眼、前列腺肥大病人慎用；老年人易出現意識混亂與跌倒。

H1 拮抗劑的適應症包括過敏性鼻炎與結膜炎、蕁麻疹、動暈症、失眠，不用於器官排斥（排斥要用免疫抑制劑）。高血壓也不是其典型副作用。過敏性休克時抗組織胺只是輔助，首選仍是 epinephrine。

(2) 鎮咳藥

(3) 祛痰藥與黏液溶解劑

• 祛痰藥guaifenesin 增加呼吸道分泌物的水分，使痰變稀易咳出，本身不抑制咳嗽反射。
• 黏液溶解劑acetylcysteine 以游離硫醇基打斷黏液蛋白的雙硫鍵，降低痰液黏稠度（也是 acetaminophen 過量的解毒劑）；bromhexine、ambroxol 亦屬此類。

胃酸由壁細胞的質子幫浦（H⁺/K⁺-ATPase）分泌，受組織胺（H2 受體）、乙醯膽鹼（M3 受體）與胃泌素刺激；前列腺素則抑制胃酸並促進黏液與重碳酸鹽分泌。潰瘍兩大原因是幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori）與非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs；含阿司匹靈），後者因抑制 COX 使胃黏膜前列腺素減少。

(1) H2 受體拮抗劑

• 代表藥cimetidine、famotidine、nizatidine。競爭性拮抗壁細胞 H2 受體，阻斷組織胺訊號，對夜間基礎胃酸分泌抑制特別好。
• cimetidine 特性抑制肝臟細胞色素 P450，使 warfarin、theophylline、phenytoin 等濃度上升；具抗雄性素作用，長期使用可致男性女乳症、性功能障礙；老年人可能出現意識混亂。
• famotidine效力較強，幾乎不抑制 CYP450，也無抗雄性素作用。
• 用途消化性潰瘍、胃食道逆流；腎功能不良時須調整劑量。H2 拮抗劑不是發炎性腸道疾病的治療藥。

(2) 質子幫浦抑制劑（proton pump inhibitors, PPIs）

• 代表藥omeprazole、esomeprazole、lansoprazole、pantoprazole、rabeprazole。
• 機轉前驅藥，在壁細胞分泌小管的酸性環境被活化，與 H⁺/K⁺-ATPase 不可逆結合，是抑酸最強的藥。
• 服用時間幫浦在進食刺激後才大量活化，故應在早餐（一天第一餐）前 30~60 分鐘服用；製劑多為腸溶，不宜嚼碎。
• 用途消化性潰瘍、胃食道逆流、卓-艾氏症候群（Zollinger-Ellison syndrome）、幽門螺旋桿菌除菌；也是治療與預防 NSAIDs 或阿司匹靈相關潰瘍的主要藥物。
• 長期副作用胃酸減少使鈣、鎂、維生素 B12、鐵吸收下降，增加骨折與低血鎂風險；困難梭狀芽孢桿菌（Clostridioides difficile）感染與肺炎風險上升。
• 交互作用omeprazole、esomeprazole 抑制 CYP2C19，而 clopidogrel 是需經 CYP2C19 活化的前驅藥，併用會減弱其抗血小板作用。

(3) 制酸劑（antacids）

鎂鹽與鋁鹽常合為複方（如 gelusil）以抵消腹瀉與便秘。制酸劑會降低 tetracycline、fluoroquinolone、鐵劑的吸收，應間隔數小時服用。

(4) 黏膜保護劑

• sucralfate硫酸化蔗糖的鋁鹽。在酸性（低 pH）環境下聚合成黏稠膠狀物，與潰瘍底部帶正電的蛋白質結合形成保護層。因需要胃酸活化，不宜與 PPI、H2 拮抗劑、制酸劑同時服用；對預防 NSAIDs 引起的潰瘍效果不佳；含鋁，會便秘。
• misoprostol前列腺素 E1 類似物（前列腺素致效劑）。抑制胃酸分泌並增加胃黏液與重碳酸鹽，用於預防或減輕 NSAIDs、阿司匹靈造成的胃潰瘍。副作用為腹瀉、腹部絞痛；會引起子宮收縮，孕婦禁用。
• bismuth subsalicylate：覆蓋潰瘍表面、具抗幽門螺旋桿菌作用；也用於腹瀉（見第 6 章）。會使糞便與舌頭變黑。

(5) 幽門螺旋桿菌除菌

• 三合一療法PPI＋clarithromycin＋amoxicillin（對青黴素過敏者以 metronidazole 取代 amoxicillin）。
• 四合一療法PPI＋bismuth＋tetracycline＋metronidazole，用於抗藥性高或治療失敗時。
• 重點根除細菌可大幅降低潰瘍復發；PPI 提高胃內 pH，有利抗生素發揮作用。

嘔吐中樞位於延腦，接受化學受器觸發區（chemoreceptor trigger zone, CTZ；位於最後區，血腦障壁較弱）、前庭系統、腸胃道迷走神經傳入纖維的訊號。相關受體有 5-HT3、D2、NK1、H1 與 M1，止吐劑即是阻斷這些受體。

(1) 止吐劑分類

• palonosetron半衰期最長，對急性與延遲性 CINV 均有效，延長 QT 的風險較低，有心臟病史的病人優先考慮；ondansetron 高劑量時 QT 延長較受注意。
• 止吐複方高致吐性化療常採 5-HT3 拮抗劑＋NK1 拮抗劑＋dexamethasone 的組合。

(2) 腸胃蠕動促進劑（prokinetics）

(1) 瀉劑分類

• 類鴉片便秘類鴉片藥物抑制腸道推進，且不易產生耐受；常以刺激性瀉劑（senna）加軟便劑（docusate）預防。周邊 μ 受體拮抗劑（methylnaltrexone、naloxegol）可改善便秘而不影響止痛。

(2) 止瀉劑

• loperamide作用於腸道 μ 類鴉片受體，抑制推進性蠕動、增加分節性收縮並延長通過時間，屬抑制腸胃蠕動藥（antimotility agent）。不易通過血腦障壁，一般劑量幾乎無中樞作用。
• diphenoxylate類鴉片止瀉劑，複方中加入少量 atropine 以減少濫用。
• bismuth subsalicylate：水楊酸部分減少腸道水分與電解質分泌，鉍具抗菌作用；可治療並預防旅行腹瀉。兒童與青少年病毒感染時避免含水楊酸製劑（雷氏症候群）。
• 吸附劑kaolin、pectin 吸附毒素與水分。
• 其他cholestyramine 結合膽酸，用於膽酸性腹瀉；dicyclomine 為抗膽鹼解痙劑，用於大腸激躁症的腹痛。

(3) 發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease, IBD）用藥

包括克隆氏症（Crohn disease）與潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis），治療以控制發炎為目標。

famotidine 等 H2 拮抗劑只抑制胃酸，不能控制腸道發炎。各類免疫抑制劑的詳細機轉見抗腫瘤與免疫調節藥物單元。