藥理學｜麻醉與止痛藥物

(1) 全身麻醉的目標與分期

全身麻醉要同時達到意識消失、失憶、止痛、肌肉鬆弛並抑制有害的自律神經反射。實務上很少單用一種藥，而是組合靜脈麻醉劑、吸入性麻醉劑、類鴉片與神經肌肉阻斷劑，稱為平衡麻醉。

(2) 吸入性麻醉劑與最低肺泡濃度

吸入性麻醉劑的效價以最低肺泡濃度（minimum alveolar concentration, MAC）表示：在一大氣壓下，使 50% 受試者對手術切皮不產生體動反應時，肺泡氣體中麻醉劑所占的百分比。

• 效價與 MACMAC 越小，代表用很低的濃度就夠，效價越強；兩者為反比關係。
• 脂溶性油/氣分配係數越高，脂溶性越大，MAC 越低、效價越強。
• 誘導速度血/氣分配係數越低，血中溶解越少、分壓上升越快，誘導與甦醒都越快（如 desflurane、笑氣）。
• MAC 上升長期飲酒（慢性酒精使用者）、體溫升高、嬰幼兒、使中樞興奮的藥物。
• MAC 下降高齡、懷孕、低體溫、急性酒醉，以及併用類鴉片、benzodiazepine 等中樞抑制劑。

(3) 惡性高熱

惡性高熱（malignant hyperthermia）是遺傳性的骨骼肌疾患，多與肌漿網鈣離子釋放通道 ryanodine 受體（RyR1）突變有關。接觸揮發性鹵化麻醉劑或 succinylcholine 後，肌漿網大量釋放 Ca²⁺，引起肌肉僵直、體溫急遽升高、心搏過速、高碳酸血症、高血鉀與酸中毒。處置為立即停用誘發藥物、給予 dantrolene（阻斷 RyR1 的鈣釋放）並積極降溫。

(4) 靜脈麻醉劑

手術中常加用神經肌肉阻斷劑使骨骼肌放鬆，如去極化型的 succinylcholine 與非去極化型的 rocuronium，其機轉見自律神經系統藥物單元。

(1) 作用機轉

局部麻醉劑可逆性阻斷神經細胞膜上的電位閘控鈉離子通道，使動作電位無法產生與傳導。藥物多為弱鹼，以不帶電的形式穿過細胞膜，進入細胞內後轉成帶電形式，從通道內側與受體結合；通道越常開啟（神經放電越頻繁），阻斷越明顯。

• 阻斷順序直徑小、無髓鞘或薄髓鞘的纖維先被阻斷：痛覺、溫度覺先消失，其次觸覺與壓覺，運動功能最後受影響；恢復順序相反。
• 發炎組織發炎部位酸性較強，藥物多轉為帶電形式而不易進入神經，所以在感染或膿瘍處麻醉效果較差。

(2) 酯類與醯胺類

(3) 為何併用 epinephrine

多數局部麻醉劑本身會擴張血管，使藥物很快被血流帶走。加入少量腎上腺素（epinephrine），經 α1 受體造成注射部位血管收縮，帶來三個好處：

1. 藥物停留在神經周圍較久，延長麻醉作用時間並加強效果。
2. 減緩全身性吸收，血中濃度較低，降低全身毒性。
3. 減少手術部位出血。

傳統原則是在末梢終端動脈供血的部位（手指、腳趾、陰莖、耳廓、鼻尖）避免使用含腎上腺素的製劑，以免缺血壞死；近年研究顯示低濃度用於手指多屬安全，但考試仍以傳統原則為準。cocaine 本身會阻斷正腎上腺素再回收而收縮血管，所以不需要再加 epinephrine。

(4) 毒性與臨床用途

• 中樞毒性藥物誤入血管或劑量過高時，先出現口周麻木、耳鳴、頭暈、躁動，嚴重時痙攣，接著中樞抑制。
• 心血管毒性心肌抑制、傳導阻滯與心律不整；bupivacaine 的心臟毒性最受重視，不用於靜脈區域麻醉。嚴重全身毒性可輸注脂肪乳劑急救。
• 變性血紅素prilocaine、benzocaine 大量使用可造成變性血紅素血症。
• 給藥方式表面麻醉、浸潤麻醉、神經阻斷、硬脊膜外與脊髓麻醉。
• 其他用途lidocaine 靜脈注射可作為 Ib 類抗心律不整藥，用於心室性心律不整。

(1) 類鴉片受體

類鴉片受體屬於 G 蛋白偶合受體（G protein-coupled receptor），與 Gi/Go 蛋白相連。活化後在突觸前抑制電位閘控鈣離子通道，減少 P 物質與麩胺酸等痛覺傳導物質的釋放；在突觸後打開鉀離子通道，使神經元過極化。作用部位包括脊髓背角、腦幹與邊緣系統。

嗎啡（morphine）的止痛作用主要來自活化 μ 受體。內生性類鴉片胜肽包括腦啡、β 腦內啡（β-endorphin）與強啡（dynorphin，偏好 κ）。

(2) morphine 的作用與副作用

(3) 耐受性、依賴性與中毒

• 會產生耐受止痛、欣快、鎮靜、呼吸抑制、止咳與噁心。
• 幾乎不耐受縮瞳與便秘；長期用藥者仍需預防性使用軟便劑。
• 中毒三徵昏迷、呼吸抑制、針尖狀瞳孔。
• 拮抗劑naloxone 為競爭性類鴉片受體拮抗劑，靜脈注射數分鐘內逆轉呼吸抑制；但作用時間比多數類鴉片短，需持續觀察並視需要重複給藥。對已有依賴者會誘發戒斷。
• 口服拮抗劑naltrexone 口服有效且作用長，用於酒精與類鴉片依賴的維持治療。

(4) 其他類鴉片藥物

(1) 環氧酵素與前列腺素

細胞膜磷脂經磷脂酶 A₂ 釋出花生四烯酸（arachidonic acid），再由環氧酵素（cyclooxygenase, COX）轉成前列腺素（prostaglandin）與血栓素 A₂（thromboxane A₂, TXA₂）。非類固醇抗發炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）抑制 COX，減少前列腺素合成，因此具有解熱、止痛、抗發炎三大作用。

NSAIDs 不抑制脂氧合酶路徑，白三烯素（leukotriene）照常生成，甚至因花生四烯酸轉向而增加，所以少數氣喘病人用藥後會誘發支氣管收縮。止痛退燒的機轉：周邊減少前列腺素對痛覺受器的敏感化；退燒則是減少下視丘的 PGE₂，使體溫調定點回到正常，但不會讓正常體溫下降。

(2) aspirin

aspirin（acetylsalicylic acid）以乙醯化方式不可逆地抑制 COX-1 與 COX-2。血小板沒有細胞核，無法再合成新的 COX，所以一次用藥的抗血小板效果可持續到血小板壽命結束（約 7~10 天）；這也是出血風險高的手術前常需提早停藥的原因。

• 腸胃道消化性潰瘍、腸胃出血，是最常見的副作用。
• 水楊酸中毒輕度過量出現耳鳴、聽力下降、眩暈（水楊酸症）。嚴重中毒先刺激呼吸中樞造成呼吸性鹼中毒，之後演變為代謝性酸中毒，並可高燒；高劑量時排除轉為零級動力學。處置可給碳酸氫鈉鹼化尿液以加速排除，嚴重時血液透析。
• 雷氏症候群兒童或青少年在流行性感冒、水痘等病毒感染期間使用 aspirin，可引起雷氏症候群（Reye syndrome）：急性腦病變合併肝臟脂肪浸潤，死亡率高；因此兒童退燒避免使用 aspirin。
• 尿酸低劑量會減少尿酸排泄，不適合用於痛風。
• 過敏與氣喘可誘發 aspirin 敏感型氣喘、鼻息肉與蕁麻疹。

(3) 其他非選擇性 NSAIDs

ibuprofen、naproxen、diclofenac、indomethacin、ketorolac、piroxicam 等為可逆性 COX 抑制劑，抗血小板作用隨藥物排除而消失。indomethacin 抗發炎作用強，用於急性痛風，也用於關閉早產兒的開放性動脈導管；ketorolac 止痛作用強，可注射，但只適合短期使用。

• 腎臟減少前列腺素維持的腎血流，造成鈉水滯留、水腫、高血鉀，甚至急性腎損傷；也會減弱利尿劑與降血壓藥的效果。
• 懷孕懷孕後期使用可使胎兒動脈導管提早關閉、羊水減少，並延長產程，應避免。
• 出血非選擇性 NSAIDs 抑制血小板 COX-1，與抗凝血劑併用時出血風險增加。

(4) 選擇性 COX-2 抑制劑

celecoxib 選擇性抑制 COX-2，同樣減少發炎部位前列腺素的生合成而產生抗發炎與止痛效果。因為幾乎不影響胃黏膜與血小板的 COX-1，腸胃道潰瘍與出血的機會在 NSAIDs 中最低，也沒有抗血小板作用，不能取代 aspirin 預防心血管疾病。

缺點是抑制血管內皮 PGI₂、而血小板 TXA₂ 未被抑制，使血栓傾向上升，增加心肌梗塞與腦中風風險；同類藥 rofecoxib 即因此下市。celecoxib 具磺胺結構，對磺胺過敏者要小心。

(5) acetaminophen

acetaminophen（paracetamol）具有解熱與止痛作用，主要在中樞抑制前列腺素合成；在周邊發炎組織因過氧化物濃度高而幾乎無效，所以抗發炎作用很弱，也不影響血小板、不刺激胃，不引起雷氏症候群。兒童發燒、懷孕婦女與消化性潰瘍病人常以它作為首選止痛退燒藥。

• 正常代謝大部分在肝臟與葡萄糖醛酸或硫酸結合後排出；少量經 CYP2E1 等酵素氧化為有毒的 NAPQI，再由麩胱甘肽（glutathione）結合解毒。
• 過量中毒麩胱甘肽耗竭，NAPQI 與肝細胞蛋白結合，造成小葉中心肝細胞壞死；早期症狀輕微，肝功能異常常在 1~3 天後才明顯。長期飲酒、營養不良者風險較高。
• 解毒劑N-乙醯半胱胺酸（N-acetylcysteine, NAC）補充麩胱甘肽前驅物，愈早給予效果愈好，攝入後 8 小時內給予保護效果最佳。

痛風是尿酸鈉結晶沉積在關節，引起嗜中性球聚集的急性發炎。治療分兩個方向：急性發作時消炎止痛，長期降低血中尿酸。

(1) 急性發作

• NSAIDsindomethacin、naproxen 等；不用 aspirin，因其會干擾尿酸排泄。
• colchicine與微管蛋白（tubulin）結合，抑制微管聚合，使嗜中性球無法移行與吞噬尿酸結晶，因而抗發炎；本身不降低尿酸，也沒有一般止痛作用。
• 類固醇口服或關節內注射，用於無法使用 NSAIDs 或 colchicine 者。

(2) colchicine 的使用與毒性

colchicine 口服給藥，用於急性痛風發作與預防發作，也用於家族性地中海熱。治療窗狹窄，常見副作用為腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛；過量可造成骨髓抑制、肌肉病變與多重器官衰竭。colchicine 會干擾細胞有絲分裂，動物試驗具致畸胎性；人類資料（多來自家族性地中海熱孕婦）結果不一致，但臺灣護理藥理學教科書仍將其列為懷孕婦女應避免使用的藥物，必要時須審慎評估利弊，因此「懷孕婦女可放心使用」是錯誤敘述。腎、肝功能不良者需減量，並避免與強效 CYP3A4 或 P 醣蛋白抑制劑（如 clarithromycin）併用。

(3) 降尿酸藥物