藥理學｜中樞神經系統藥物

(1) GABA-A 受體是共同標靶

γ-胺基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）是腦內主要的抑制性神經傳導物質。GABA-A 受體是配體閘控的氯離子通道，開啟後 Cl⁻ 流入，細胞膜過極化而不易興奮。苯二氮平類（benzodiazepines, BZD）與巴比妥類（barbiturates）都結合在 GABA-A 受體上與 GABA 不同的位置，增強 GABA 的作用。

(2) 苯二氮平類：依半衰期分

• 長效diazepam、clorazepate、chlordiazepoxide、flurazepam：多有活性代謝物，作用持久、停藥症狀較緩，但老人易有日間嗜睡與跌倒。
• 中效lorazepam、alprazolam、temazepam、oxazepam：lorazepam、oxazepam、temazepam 只經葡萄糖醛酸結合代謝，適合老人與肝功能不佳者。
• 短效triazolam、midazolam：作用快、消失也快；triazolam 停用後最容易出現反彈性失眠與焦慮等戒斷症狀，midazolam 用於手術前鎮靜。

臨床用途包括焦慮、失眠、癲癇重積狀態（status epilepticus；靜脈 lorazepam 或 diazepam）、酒精戒斷、肌肉痙攣與麻醉前給藥。alprazolam 是 BZD 中治療恐慌症（panic disorder）的代表藥；長期控制則常合併 SSRI 類抗憂鬱藥（見抗憂鬱藥一章）。副作用為嗜睡、順行性失憶、運動失調，長期使用產生耐受性與身體依賴，突然停藥會焦慮、失眠，甚至抽搐，因此應逐步減量。

(3) 巴比妥類：依作用時間分

(4) 非苯二氮平類安眠藥與其他機轉

• Z 藥物zolpidem、zaleplon、eszopiclone：結構不同於 BZD，主要作用於含 α1 次單元的 GABA-A 受體（BZ1；zolpidem、zaleplon 選擇性較高，eszopiclone 較不具選擇性），以催眠為主，幾乎沒有抗痙攣、肌肉鬆弛作用，耐受性與依賴較 BZD 少，但仍屬管制藥品；flumazenil 可逆轉。
• ramelteon褪黑激素受體（MT1、MT2）致效劑，用於入睡困難；不作用於 GABA 系統，濫用與依賴可能性低，未列為管制藥品。
• suvorexant食慾素受體（orexin receptor）拮抗劑，抑制促醒訊號而助眠。
• hydroxyzine第一代 H1 抗組織胺，有鎮靜與抗焦慮作用，非 GABA-A 藥物。

(5) buspirone 與 flumazenil

buspirone 是血清素 5-HT1A 受體部分致效劑，用於廣泛性焦慮症（generalized anxiety disorder）的長期治療。它不作用於 GABA-A，沒有鎮靜、肌肉鬆弛、抗痙攣作用，不易成癮，與酒精交互作用小；缺點是需 1~2 週才起效，不適合急性焦慮或恐慌發作。flumazenil 是 BZD 結合位置的拮抗劑，用於 BZD 或 Z 藥物過量；長期使用 BZD 者給予可能誘發戒斷與抽搐。

(1) 單胺假說

憂鬱症與腦內血清素（serotonin, 5-HT）及正腎上腺素（norepinephrine, NE）功能不足有關，抗憂鬱藥主要藉阻斷再回收或減少代謝，提高突觸間隙單胺濃度，其中血清素是最主要的調節目標。突觸濃度在數小時內就上升，但情緒改善通常需 2~4 週，與受體敏感度的適應性改變有關。

(2) 非典型抗憂鬱藥

• bupropion抑制多巴胺與 NE 再回收，幾乎不影響 5-HT；除抗憂鬱外可降低對尼古丁的渴求，用於戒菸。較少性功能障礙，但會降低痙攣閾值，癲癇與暴食症患者避免使用。
• mirtazapine阻斷突觸前 α2 受體，增加 NE 與 5-HT 釋放；嗜睡、食慾與體重增加明顯。
• trazodone主要拮抗 5-HT2A 並弱抑制再回收；鎮靜強，常用於失眠，罕見陰莖異常勃起。nefazodone 同屬此類。
• vortioxetine抑制 5-HT 再回收並作用於多種血清素受體。

(3) 血清素症候群

多種增加血清素的藥物併用（例如 SSRI 合併 MAOI、tramadol、meperidine、linezolid 或 triptan）時，可出現血清素症候群（serotonin syndrome）：意識改變與躁動、自律神經不穩（發燒、出汗、心跳快、血壓波動）及神經肌肉過度興奮（陣攣、反射亢進）。處理為停藥、支持療法，必要時用 5-HT2A 拮抗劑 cyproheptadine。由 SSRI 改用 MAOI 須間隔一段洗除期，fluoxetine 因半衰期長需更久。

(4) 雙極性疾患的情緒穩定劑

• lithium躁症急性期與預防復發的經典用藥，推測與抑制肌醇單磷酸酶、干擾磷脂醯肌醇訊息有關。治療指數窄，需監測血中濃度。副作用：手抖、多尿與腎因性尿崩症、甲狀腺功能低下、懷孕早期使用與胎兒心臟畸形（Ebstein 畸形）有關。低鈉飲食、thiazide 利尿劑、非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）會使血中濃度升高而中毒。
• 抗癲癇藥valproic acid、carbamazepine、lamotrigine（偏重預防憂鬱期）也是情緒穩定劑。
• 非典型抗精神病藥olanzapine、quetiapine、aripiprazole 等可用於躁症。

(1) 多巴胺假說與四條路徑

思覺失調症（schizophrenia）的正性症狀與中腦邊緣路徑多巴胺過度活躍有關。抗精神病藥拮抗多巴胺 D2 受體而減輕幻覺、妄想，但同時阻斷其他路徑而產生副作用：黑質紋狀體路徑→錐體外症狀（extrapyramidal symptoms, EPS）；結節漏斗路徑→泌乳素上升（溢乳、無月經、男性女乳）；中腦皮質路徑→可能加重負性症狀。

(2) 必記的個別藥物

• haloperidol高效價典型藥，D2 拮抗作用明顯，是常考藥物中錐體外症狀最強者；也用於譫妄、妥瑞症。
• thioridazine低效價典型藥，錐體外症狀少，但最容易造成 QT 延長與致命性心律不整，高劑量可致視網膜色素沉著。ziprasidone 也會延長 QT。
• clozapine對 D2 親和力低、對 5-HT2A 與 D4 較高，所以錐體外症狀與遲發性運動障礙極少，用於頑固型思覺失調症；但可引起顆粒性白血球缺乏症（需定期驗血球）、癲癇、心肌炎、流涎與體重增加。
• aripiprazoleD2 部分致效劑，代謝副作用與泌乳素上升較少。
• risperidone泌乳素上升較明顯。

(3) 錐體外症狀與抗精神病藥惡性症候群

抗精神病藥惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome, NMS）屬急症：高燒、肌肉嚴重僵硬、意識混亂、自律神經不穩，肌酸激酶（creatine kinase, CK）升高並可能橫紋肌溶解。處理為立即停藥、降溫與支持療法，可用 dantrolene 或多巴胺致效劑 bromocriptine。

(1) 三大作用機轉

抗癲癇藥的目標是降低神經元過度同步放電，機轉歸納為：調控離子通道（阻斷 Na⁺ 通道或 T 型 Ca²⁺ 通道）、增強 GABA 抑制作用、抑制麩胺酸（glutamate）興奮性傳遞，例如拮抗 N-甲基-D-天門冬胺酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體或 AMPA 受體。阻斷正腎上腺素受體不屬於抗癲癇機轉。

(2) 個別藥物特點

• phenytoin用於局部發作與全身強直陣攣發作。治療濃度附近呈飽和（零級）動力學，劑量稍增血中濃度就大增。副作用：牙齦增生、多毛、眼球震顫、複視、運動失調、巨母紅血球性貧血（干擾葉酸）、致畸胎；可能引起史蒂文生氏-強生症候群（Stevens-Johnson syndrome, SJS）。為肝酵素誘導劑。體重增加不是它的典型副作用。
• carbamazepine主要阻斷 Na⁺ 通道，用於局部發作、三叉神經痛與躁鬱症。副作用：複視、運動失調、低血鈉、骨髓抑制；會自我誘導代謝。帶 HLA-B*1502 基因者發生 SJS 風險高，臺灣用藥前常先做基因檢測。
• valproic acid廣效型，各類發作皆可，含失神發作與肌陣攣發作。副作用：肝毒性、胰臟炎、體重增加、手抖、掉髮；懷孕早期使用致神經管缺陷。為肝酵素抑制劑。
• ethosuximide抑制視丘 T 型 Ca²⁺ 通道，阻斷視丘皮質迴路的節律放電，專治失神發作（absence seizure）。
• lamotrigine廣效，也用於雙極性疾患；須緩慢加量以降低嚴重皮疹與 SJS 的風險。
• gabapentin結構類似 GABA，但不作用於 GABA 受體；作用於 α2δ 次單元減少興奮性傳導物質釋放。除輔助治療局部發作外，也用於帶狀疱疹後神經痛等神經病變性疼痛。pregabalin 同理。
• levetiracetam與 SV2A 結合，調節神經傳導物質釋放；藥物交互作用少。
• topiramate多重機轉；副作用有腎結石、體重減輕、認知遲鈍，也用於偏頭痛預防。

(3) 用藥原則

癲癇重積狀態先給靜脈 lorazepam 或 diazepam，再接 fosphenytoin、phenytoin 或其他靜脈抗癲癇藥。治療指數窄的藥物需監測血中濃度；以固定劑量持續給藥時，約需 4~5 個半衰期才達穩定濃度。停藥須逐步減量，以免誘發發作。

(1) 帕金森氏症

帕金森氏症（Parkinson's disease）是黑質區多巴胺神經元退化，紋狀體內多巴胺不足、乙醯膽鹼相對過多。治療方向是補多巴胺、或減少膽鹼作用；乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase, AChE）抑制劑會增加膽鹼作用，不用於治療帕金森氏症的運動症狀。

• levodopa多巴胺本身無法通過血腦障壁，前驅物 levodopa 可經胺基酸轉運體入腦，再由多巴脫羧酶轉為多巴胺。
• carbidopa周邊多巴脫羧酶抑制劑，本身幾乎不通過血腦障壁，只減少 levodopa 在周邊轉換，使更多進入腦部並減輕噁心與心血管副作用。
• 多巴胺致效劑pramipexole、ropinirole、bromocriptine；apomorphine 皮下注射用於「關」期急救。可能出現衝動控制障礙、嗜睡。
• MAO-B 抑制劑selegiline、rasagiline，減少腦內多巴胺分解。
• COMT 抑制劑entacapone，延長 levodopa 作用。
• amantadine原為 A 型流感抗病毒藥；增加多巴胺釋放並拮抗 NMDA 受體，可減輕異動症；副作用為網狀青斑、周邊水腫、口乾、尿滯留、意識混亂、姿態性低血壓，不會造成高血壓。
• 抗膽鹼藥benztropine、trihexyphenidyl，以改善顫抖為主；老人易混亂、尿滯留。

levodopa 的副作用：噁心嘔吐與厭食（刺激化學受器激發區）、姿態性低血壓、心搏過速與心律不整（周邊多巴胺與交感作用）、幻覺等精神症狀、長期使用後的異動症與「開－關」現象。心搏過慢不是它的副作用。非選擇性 MAOI 與 levodopa 併用可致高血壓危象；單獨使用 levodopa 時，維生素 B6 會加速周邊轉換而減效；典型抗精神病藥會抵消其作用。

(2) 阿茲海默症與肌萎縮性側索硬化症

• AChE 抑制劑donepezil、rivastigmine、galantamine：增加腦內乙醯膽鹼，改善輕至中度認知症狀；副作用為噁心、腹瀉、心搏過慢。
• memantineNMDA 受體拮抗劑，減少麩胺酸興奮毒性，用於中重度阿茲海默症。
• riluzole減少麩胺酸釋放、保護運動神經元，是治療肌萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）的經典用藥，可延長存活期；另有自由基清除劑 edaravone。

(3) 偏頭痛

(1) 甲基黃嘌呤類

咖啡因（caffeine）與 theophylline 主要拮抗腺苷受體而提神；較高濃度時抑制磷酸雙酯酶（phosphodiesterase, PDE），使細胞內 cAMP 增加。theophylline 用於舒張支氣管（見呼吸與消化系統藥物單元），治療指數窄，過量會心律不整與抽搐，不用於注意力不足過動症（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）。

(2) 注意力不足過動症（ADHD）用藥

• methylphenidate阻斷多巴胺與 NE 轉運體，增加前額葉兒茶酚胺，為兒童 ADHD 常用藥。
• 安非他命類dextroamphetamine 等促使神經末梢釋放多巴胺與 NE。
• atomoxetine選擇性 NE 再回收抑制劑，屬非興奮劑，濫用可能性低。
• 其他α2 致效劑 guanfacine、clonidine；modafinil 用於猝睡症。

興奮劑的副作用為食慾下降、失眠、心跳與血壓上升，兒童長期使用需追蹤生長。

(3) 常見成癮物質的作用標靶

(4) 依賴與戒治

反覆使用造成耐受性（需加量才達同樣效果）與身體依賴（停藥出現戒斷症候群），而成癮的核心是中腦邊緣多巴胺獎賞路徑被強化。戒斷症狀通常與藥物原作用相反：中樞抑制劑停用時出現焦慮、失眠、抽搐。

• 戒酒藥物disulfiram 抑制醛去氫酶，喝酒後乙醛堆積引起臉紅、噁心、心悸，形成厭惡；naltrexone 為類鴉片受體拮抗劑，降低飲酒渴求；acamprosate 調節麩胺酸與 NMDA 傳遞，維持戒酒。methadone 是類鴉片替代療法藥物，acetaminophen 是解熱止痛藥，兩者皆不用於戒酒。
• 類鴉片戒斷表現像嚴重感冒：流淚、流鼻水、打哈欠、瞳孔放大、起雞皮疙瘩、出汗、噁心嘔吐、腹瀉、肌肉痠痛與顫抖、焦慮；不會出現體溫過低。類鴉片藥物本身與替代療法見麻醉與止痛藥物單元。