藥理學｜自律神經系統藥物

(1) 傳導物質的分布

• 交感與副交感的節前神經元都釋放乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh），作用於神經節的菸鹼受體（nicotinic receptor, Nn）。
• 副交感節後纖維釋放 ACh，作用於效應器官的毒蕈鹼受體（muscarinic receptor, M）。
• 交感節後纖維多數釋放正腎上腺素（NE, norepinephrine）；例外是汗腺，由交感膽鹼性纖維經 M 受體支配。腎上腺髓質相當於節後神經元，受刺激時把腎上腺素（epinephrine）與少量 NE 直接釋入血液。

(2) 合成、釋放與作用終止

(3) 受體類型與訊息傳遞

(4) 器官的雙重支配

(1) 直接作用型膽鹼致效劑

毒蕈鹼作用可記 SLUDGE：流涎、流淚、排尿、排便、腸胃不適、嘔吐，再加上縮瞳、支氣管收縮與分泌增加、心搏過慢。

禁忌：氣喘、消化性潰瘍、腸道或尿道機械性阻塞、心搏過慢與低血壓、甲狀腺功能亢進。Pilocarpine 的作用可被 atropine 在同一 M 受體上競爭性拮抗。

(2) 可逆性 AChE 抑制劑

AChE 抑制劑使內生性 ACh 堆積，M 與 N 效應同時出現：縮瞳、膀胱逼尿肌收縮、心跳變慢、血壓下降、腸胃蠕動增加、骨骼肌收縮增強。帕金森氏症是多巴胺不足、膽鹼作用相對過強，治療用抗膽鹼藥，AChE 抑制劑不用於治療帕金森氏症（rivastigmine 可用於帕金森氏症合併失智，屬另一適應症）。

(3) 不可逆 AChE 抑制劑：有機磷中毒

有機磷（organophosphates）農藥（parathion、malathion）與神經毒氣（sarin、soman、VX）會磷酸化 AChE 活性位置，使酵素失去功能；眼科用的 echothiophate 也屬此類。磷酸化的酵素若再「老化（aging）」，就無法被再活化。

• 毒蕈鹼症狀：縮瞳、流涎、流淚、大量出汗、支氣管分泌增加與痙攣、心搏過慢、腹瀉、嘔吐、尿失禁。
• 菸鹼症狀：肌肉束顫（fasciculation）、無力，最後呼吸肌麻痺；神經節受刺激時也可能出現心搏過速與高血壓。
• 中樞症狀：意識混亂、抽搐、昏迷、呼吸抑制。

1. 移除衣物、清洗皮膚，醫護人員做好防護；維持呼吸道並給氧。
2. 大劑量 atropine 反覆給予，以支氣管分泌物乾燥、呼吸改善為調整指標；atropine 只拮抗 M 作用，對肌肉無力無效。
3. 盡早給 pralidoxime（2-PAM），在老化前使 AChE 再活化，主要改善菸鹼性肌肉無力。
4. 抽搐時給 benzodiazepine。

(1) 毒蕈鹼拮抗劑

阻斷 M 受體等於移除副交感作用：心跳加快、支氣管擴張且分泌減少、腸胃蠕動減少、散瞳與睫狀肌麻痺、尿滯留、口乾、少汗而體溫上升。

(2) 禁忌與抗膽鹼中毒

• 禁忌：隅角閉鎖性青光眼（散瞳使隅角更窄）、前列腺肥大或尿滯留、麻痺性腸阻塞、快速性心律不整。
• 抗膽鹼藥不能治療青光眼：無論隅角開放或閉鎖都不會降低眼壓，反而可能升高眼壓。
• atropine 加快竇房結放電與房室傳導，因此不用於陣發性上心室心搏過速；此類心律不整以迷走神經刺激、adenosine、verapamil 或 β 阻斷劑處理。
• 其他具抗膽鹼副作用的藥：三環類抗憂鬱藥（除抑制 NE 與血清素再回收外，也阻斷 M、H1、α1 受體；它不抑制 MAO）、第一代抗組織胺、phenothiazine 類抗精神病藥，以及曼陀羅等植物中毒。

(3) 神經節阻斷劑與尼古丁（簡述）

hexamethonium、mecamylamine、trimethaphan 阻斷 Nn，同時抑制交感與副交感神經節，結果由該器官平時占優勢的系統決定：血管以交感為主→血管擴張、姿態性低血壓；心臟、腸胃、膀胱、眼睛以副交感為主→心搏過速、便秘、尿滯留、散瞳。因副作用廣泛，臨床已少用。尼古丁低劑量刺激神經節，高劑量則造成持續去極化阻斷；戒菸藥 varenicline 為菸鹼受體部分致效劑，抗憂鬱藥 bupropion 則藉抑制多巴胺與 NE 再回收減輕對尼古丁的渴求。

(4) 神經肌肉阻斷劑與臘腸毒桿菌毒素（簡述）

succinylcholine 起效快、作用短，由血漿擬膽鹼酯酶（pseudocholinesterase）分解，此酵素先天缺乏者會發生延長性呼吸暫停（apnea）。其他副作用：高血鉀（大面積燒傷、壓砸傷、神經去支配者尤甚）、惡性高熱（與吸入性麻醉劑合用時，以 dantrolene 治療）、術後肌肉痠痛、眼壓與胃內壓上升、心搏過慢。

臘腸毒桿菌毒素（botulinum toxin）切斷神經末梢的 SNARE 蛋白，使含 ACh 的囊泡無法與細胞膜融合，阻斷 ACh 釋放而造成弛緩性麻痺；局部注射用於除皺、眼瞼痙攣、肌肉痙縮與多汗症。它不會使肌肉壞死，也不破壞受體。

(1) 兒茶酚胺類

帕金森氏症用的 levodopa 在周邊轉成多巴胺，可刺激 β1 引起心搏過速與心律不整，並造成姿態性低血壓，而不是心搏過慢。

(2) epinephrine 的臨床重點

• 過敏性休克：以 α1 收縮血管、提升血壓並減輕水腫，以 β1 增強心臟，以 β2 擴張支氣管並抑制肥大細胞釋放介質。成人常用 1 mg/mL（1:1000）溶液 0.3~0.5 mg 於大腿前外側肌肉注射，必要時重複。
• 拮抗的種類：epinephrine 經 β2 舒張氣管，對抗組織胺經 H1 引起的痙攣，是不同受體產生相反反應的生理性拮抗；atropine 對抗 pilocarpine 是在同一受體競爭的藥理性拮抗。
• 與局部麻醉劑併用：局部血管收縮→麻醉劑被吸收入血變慢→作用時間延長、全身毒性降低、出血減少。傳統上避免用於手指、腳趾、耳、鼻、陰莖等末梢部位。

(3) 非兒茶酚胺類與 α 致效劑

(4) β2 致效劑

共同副作用：骨骼肌震顫（最常見）、心悸與心搏過速、低血鉀、高血糖。反覆給予致效劑會使 β 受體去敏感化並向下調節；propranolol 等拮抗劑不會造成去敏感化，長期使用反而使受體向上調節。

(1) α 阻斷劑

α 阻斷劑擴張血管，可引起反射性心搏過速、鼻塞與頭暈。若先給 α 阻斷劑再給 epinephrine，剩下的 β2 血管舒張使血壓不升反降，稱為腎上腺素逆轉。

(2) β 阻斷劑的分類與藥物動力學

• esmolol 被血中酯酶分解，半衰期極短，靜脈滴注用於急性心搏過速與手術中控制。
• nadolol 脂溶性低、主要經腎臟原形排除，半衰期長（明顯長於 timolol、pindolol、propranolol），可一天一次。
• propranolol 脂溶性高、可通過血腦障壁（疲倦、惡夢），肝臟首渡效應大。

(3) 自律神經機轉與用途

• 心臟 β1 阻斷：心跳變慢、收縮力下降、房室傳導變慢、自主興奮性下降→心肌耗氧減少、舒張期延長，用於心絞痛與心律不整；冠狀動脈痙攣造成的變異型心絞痛則不宜單用（α 收縮失去對抗）。β 阻斷劑本身不引起心搏過速，可抵消硝酸鹽、hydralazine、dihydropyridine 類鈣離子通道阻斷劑與 α1 阻斷劑引起的反射性心搏過速。
• 腎臟 β1 阻斷：減少腎素分泌，是降血壓機轉之一。
• 眼：timolol、betaxolol 減少睫狀體房水生成而降眼壓。
• 其他：甲狀腺功能亢進的心悸與震顫（propranolol 還可減少周邊 T4 轉為 T3）、偏頭痛預防、本態性震顫、門脈高壓靜脈曲張出血預防。

(4) 使用注意（以 propranolol 為代表）

糖尿病合併高血壓者，常優先選 ACE 抑制劑（如 captopril）或 ARB（見心血管與腎臟藥物單元）。

(1) 青光眼用藥

(2) 腸胃與泌尿