藥理學｜藥理學總論：藥物動力學與藥效學

(1) 藥物動力學與藥效學的分工

(2) 生體可用率與生體相等性

• 生體可用率生體可用率（bioavailability, F）指給藥後以原型藥進入全身循環的比例與速率。計算方式為口服的血中濃度-時間曲線下面積（area under the curve, AUC）除以靜脈注射的 AUC。
• 靜脈注射藥物直接進入血液，不經吸收過程，生體可用率定義為 100%，是所有途徑中最高者。
• 影響因素藥物溶解度與劑型、腸胃道 pH 與蠕動、食物、腸壁代謝與 P-醣蛋白（P-glycoprotein）排出，以及首渡效應。
• 生體相等性生體相等性（bioequivalence）指兩種含相同主成分、相同劑量的製劑（例如學名藥與原廠藥），在相同條件下給予後 AUC、最高血中濃度（Cmax）與到達時間（Tmax）都相近，因此可預期療效相當。

(3) 首渡效應

口服藥經小腸吸收後先由肝門靜脈進入肝臟，在到達全身循環之前就有一部分被腸壁與肝臟酵素代謝掉，稱為首渡效應（first-pass effect）。首渡效應大的藥物口服生體可用率低，例如 nitroglycerin、propranolol、morphine、lidocaine。nitroglycerin 因此改用舌下或貼片；lidocaine 不以口服作為抗心律不整用藥。

(4) 給藥途徑比較

(1) 跨膜吸收的原則

• 多數藥物以被動擴散通過細胞膜：脂溶性高、分子小、不帶電（非離子型）者容易通過。
• 弱酸性藥物（如 aspirin）在酸性環境多呈非離子型，較易吸收；弱鹼性藥物在鹼性環境較易吸收。實際上小腸吸收面積最大，仍是多數口服藥的主要吸收部位。
• 離子捕捉：藥物在 pH 不利的一側解離而被「困住」。鹼化尿液可加速弱酸性藥物（aspirin、phenobarbital）排出，酸化尿液可加速弱鹼性藥物（amphetamine）排出。

(2) 血漿蛋白結合

• 結合蛋白白蛋白（albumin）主要結合酸性藥物，如 warfarin、phenytoin；α1-酸性醣蛋白（α1-acid glycoprotein）主要結合鹼性藥物。
• 游離型才有效只有未結合的游離藥物能通過細胞膜、作用於受體，也才能被腎絲球過濾。結合型像藥物的暫存庫。
• 置換作用兩種高蛋白結合率的藥物併用時互相競爭結合位置，游離濃度上升，治療範圍窄的藥物（如 warfarin）可能出現毒性。
• 低白蛋白肝硬化、腎病症候群、營養不良與老年人白蛋白偏低，游離藥物比例增加。

(3) 血腦障壁與胎盤

• 血腦障壁血腦障壁（blood-brain barrier, BBB）由腦微血管內皮細胞的緊密接合與 P-醣蛋白構成，只有脂溶性高、非離子型的小分子容易進入中樞。腦膜發炎時通透性增加，penicillin 類較易進入腦脊髓液。
• 四級銨藥物帶永久正電荷的四級銨化合物（如 neostigmine、glycopyrrolate）不易通過血腦障壁，中樞副作用少。
• 胎盤胎盤不是有效屏障，多數脂溶性藥物都能進入胎兒。heparin 分子大且帶強負電，幾乎不通過胎盤，因此懷孕期抗凝血優先使用 heparin 而非 warfarin。

(4) 分布體積

分布體積（volume of distribution, Vd）＝體內藥量 ÷ 血漿濃度，是「假想」的體積，用來描述藥物離開血漿、進入組織的程度。

• Vd 小藥物多留在血管內，常見於分子大或高度與血漿蛋白結合者，如 heparin、warfarin。
• Vd 大藥物大量進入組織（脂肪、肌肉），可遠大於全身體液量，如 amiodarone、chloroquine、digoxin。這類藥物難以靠血液透析清除。

(1) 代謝的目的與部位

代謝又稱生物轉化（biotransformation），主要在肝臟進行，其次為腸壁、腎臟、肺臟與血漿。整體目的是把脂溶性藥物轉成極性高、水溶性大的代謝物，使其容易由腎臟或膽汁排出。代謝結果多數是活性下降，但也可能產生活性代謝物或毒性代謝物。

(2) 第一相與第二相反應

(3) CYP450 的酵素誘導與酵素抑制

CYP450 有許多同功酶，臨床最重要的是 CYP3A4（代謝的藥物種類最多）、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 與 CYP1A2。兩藥共用同一酵素時就可能產生交互作用。

(4) 前驅藥物與藥物基因體學

前驅藥物（prodrug）本身無活性或活性很低，需在體內經酵素轉換才產生活性。若代謝酵素活性因基因多型性而偏低，前驅藥物的療效就會減弱。

• 乙醯化速度N-乙醯轉移酶有快、慢乙醯化者之分；isoniazid 慢乙醯化者血中濃度較高，較易出現周邊神經病變。
• HLA 基因型攜帶 HLA-B*1502 者使用 carbamazepine 較易發生史蒂文生氏-強生症候群（Stevens-Johnson syndrome, SJS），臺灣用藥前可做基因檢測。
• G6PD 缺乏使用 primaquine、sulfonamide 類或接觸蠶豆時易發生溶血。

(1) 腎臟排泄的三個步驟

1. 腎絲球過濾：只有游離藥物能被過濾，與蛋白結合者不能。
2. 腎小管主動分泌：近曲小管有酸性與鹼性藥物的運輸系統；probenecid 競爭抑制 penicillin 的分泌，可延長 penicillin 作用時間。
3. 腎小管再吸收：脂溶性、非離子型藥物會被再吸收；改變尿液 pH 可影響再吸收量。

其他排除途徑包括膽汁（糞便）、肺臟（揮發性麻醉氣體、酒精）、乳汁、汗液與唾液。經膽汁排入腸道的葡萄糖醛酸接合物，可被腸道細菌水解後再吸收，形成腸肝循環（enterohepatic circulation），使作用時間延長。

(2) 一級與零級動力學

phenytoin 在治療濃度附近即可能由一級轉為零級，稍微加量就可能使血中濃度不成比例地大增而中毒，因此需監測血中濃度。

(3) 清除率、半衰期與穩定狀態

• 清除率清除率（clearance, CL）指單位時間內被清除乾淨藥物的血漿體積，是各器官清除率的總和。
• 半衰期半衰期（half-life, t½）指血中濃度下降一半所需的時間，t½＝0.693 × Vd ÷ CL。Vd 越大或清除率越低，半衰期越長；肝、腎功能不全時，經該器官清除的藥物半衰期延長。
• 穩定狀態以固定劑量、固定間隔給藥時，約經 4~5 個半衰期達到穩定狀態（steady state），即給藥速率等於排除速率；停藥後約 4~5 個半衰期，藥物大部分排出體外。
• 負荷劑量負荷劑量（loading dose）＝目標濃度 × Vd ÷ F，用於半衰期長又需要迅速達到治療濃度的藥物，如 digoxin、amiodarone。負荷劑量只決定達到濃度的速度，不改變穩定狀態的濃度。
• 維持劑量維持劑量＝目標濃度 × CL × 給藥間隔 ÷ F，用來補足每個間隔排除掉的量；腎功能下降時，主要由腎臟排除的藥物（如 aminoglycoside 類、vancomycin、digoxin）需減量或延長間隔。

(1) 受體的四大類型

(2) G 蛋白的訊息路徑

(3) 致效劑與拮抗劑

• 親和力親和力（affinity）指藥物與受體結合的能力；只有親和力而不能活化受體者為拮抗劑。
• 內在活性內在活性（intrinsic activity）指結合後活化受體、產生反應的能力。
• 完全致效劑能產生最大反應，如 morphine 之於 μ 受體。
• 部分致效劑即使占滿受體也達不到最大反應；與完全致效劑併用時會表現出拮抗作用，如 buprenorphine、具內在擬交感活性的 pindolol。
• 反向致效劑結合後產生與致效劑相反的反應，降低受體的基礎活性。
• 競爭性拮抗劑可逆地與致效劑競爭同一結合位置，提高致效劑濃度即可克服；劑量反應曲線平行右移、最大反應不變，如 atropine、naloxone。
• 非競爭性拮抗劑不可逆結合或作用於其他位置，增加致效劑也無法克服；最大反應下降，如 phenoxybenzamine。

(4) 拮抗作用的分類

激素之間也常以拮抗作用治療疾病。例如雌激素（estrogen）可用於攝護腺癌，主要是經負回饋抑制下視丘-腦下腺分泌黃體生成素（luteinizing hormone, LH），使睪丸製造的睪固酮（testosterone）大幅下降，發揮拮抗雄性素（androgen）的效果，讓依賴雄性素生長的癌細胞受到抑制。

(5) 協同與相加作用

• 相加作用合併效果等於兩藥效果之和，如兩種作用機轉相同的止痛藥。
• 協同作用合併效果大於兩藥之和，如酒精與 benzodiazepine 類併用造成嚴重中樞抑制。
• 增強作用本身無此作用的藥物使另一藥效果增強，如 probenecid 增強 penicillin。

(1) 劑量反應曲線

以藥物濃度的對數為橫軸、反應為縱軸，通常得到 S 形的劑量反應曲線（dose-response curve）。判讀時抓兩件事：曲線的位置與曲線的高度。

(2) 量化反應與 ED50、LD50

• 等級反應同一個體反應隨劑量連續增加，如血壓下降的幅度，用來求效力與效能。
• 全有全無反應以族群中出現某反應的人數百分比表示，如是否入睡，可求出族群的 ED50。
• ED50半數有效量（median effective dose），使 50% 個體產生預期療效的劑量。
• TD50、LD50使 50% 個體出現毒性的劑量為 TD50；動物實驗中使 50% 死亡的劑量為半數致死量（LD50）。

(3) 治療指數與安全範圍

治療指數（therapeutic index, TI）＝TD50 ÷ ED50（動物實驗常用 LD50 ÷ ED50）。TI 越大，有效劑量與中毒劑量差距越大，藥物越安全。介於最低有效濃度與最低中毒濃度之間的範圍稱為治療範圍（therapeutic window）。

• 治療指數窄warfarin、digoxin、lithium、theophylline、phenytoin、aminoglycoside 類，需做治療藥物監測（therapeutic drug monitoring, TDM）或監測凝血功能。
• 治療指數寬如 penicillin，除了過敏反應外，劑量範圍相對寬鬆。

(1) 耐受性與依賴性

• 耐受性耐受性（tolerance）指重複用藥後反應減弱，需增加劑量才能維持效果。藥效學性耐受來自受體數目減少（向下調節）或敏感度下降，如鴉片類藥物；藥物動力學性耐受來自代謝加速，如巴比妥類的自體誘導。
• 快速耐受性快速耐受性（tachyphylaxis）在短時間、數次給藥內即出現，如 ephedrine、tyramine 等間接作用藥耗竭神經末梢的正腎上腺素；硝酸鹽類持續給藥也易產生耐受，需安排每日無藥時段。
• 交叉耐受性對某藥耐受的人，對作用相似的藥物也耐受，如酒精與 benzodiazepine 類。
• 生理依賴性身體已適應藥物存在，突然停藥出現戒斷症候群（withdrawal syndrome）。
• 心理依賴性對藥物產生渴求，持續找藥、用藥的行為，嚴重時形成成癮（addiction）。
• 受體向上調節長期使用拮抗劑使受體數目增加，例如長期服用 β 阻斷劑後突然停藥，可能出現反跳性心跳過速、心絞痛，故需逐漸減量。

(2) 特殊族群的用藥

肝功能不全時，經肝代謝且首渡效應大的藥物生體可用率上升；腎功能不全時，依腎絲球過濾率或肌酸酐清除率調整經腎排除藥物的劑量。

(3) 藥物不良反應

• 副作用副作用（side effect）是治療劑量下出現、與治療目的無關的作用；毒性（toxicity）通常在過量或蓄積時出現。
• 特異體質特異體質反應（idiosyncrasy）多與遺傳性酵素缺陷有關，與藥物原本的藥理作用不同。