病理學｜神經、內分泌與骨骼肌肉病理

(1) 腦水腫與顱內壓升高

顱骨是封閉的硬殼，腦組織、血液、腦脊髓液任何一項體積增加，都會使顱內壓上升。常見原因是腦水腫、腦內出血、腫瘤與水腦症。

• 血管性水腫：血腦障壁（blood-brain barrier）受損，液體滲入細胞外間隙；見於腫瘤、膿瘍、發炎周圍。
• 細胞毒性水腫：缺血、缺氧使細胞膜離子幫浦失能，水分積在細胞內；見於腦梗塞早期。
• 水腦症：腦脊髓液循環受阻或吸收不良，腦室擴大；阻塞發生在腦室系統內者為非交通性。

(2) 腦疝脫的三種類型

顱內壓持續升高時，腦組織會被擠過硬腦膜的隔板或顱骨開口，稱為腦疝脫（herniation）。

(3) 腦梗塞

• 血栓性：多建立在動脈粥狀硬化病灶上，常見於頸動脈分叉、基底動脈。
• 栓塞性：栓子多來自心臟（心房顫動的附壁血栓、心內膜炎贅生物），最常進入中大腦動脈。
• 小洞性梗塞：高血壓造成深部小動脈玻璃樣變性，在基底核、內囊留下小空洞。

腦組織梗塞後發生液化性壞死，由微膠細胞（microglia）與巨噬細胞清除碎屑，最後留下囊腔與星狀膠細胞（astrocyte）增生形成的膠質瘢痕。

(4) 顱內出血

漿果型動脈瘤（berry aneurysm）是一種囊狀動脈瘤，因動脈分叉處中膜缺損（出生時並不存在，後天逐漸形成）而向外膨出，多位於腦底威利氏環（circle of Willis），以前循環（前交通動脈附近）最多。危險因子包括高血壓、抽菸與體染色體顯性多囊性腎病。

(1) 腦膜炎

• 急性化膿性：細菌引起，腦脊髓液以嗜中性球為主、蛋白質上升、葡萄糖下降。新生兒以 B 群鏈球菌與大腸桿菌為主；青少年與年輕人常見腦膜炎雙球菌，可併發雙側腎上腺出血（Waterhouse-Friderichsen syndrome）；成人與老人以肺炎鏈球菌最常見。
• 病毒性（無菌性）：淋巴球為主、葡萄糖正常，病程多自限。
• 結核性：淋巴球為主、葡萄糖下降，好侵犯腦底部，可造成水腦症。

各病原的細菌學特徵見重要致病細菌單元。

(2) 傳染性蛋白質疾病（海綿狀腦病變）

傳染性蛋白質（prion）不含核酸，是正常的普利昂蛋白（PrPᶜ）折疊成富含 β 摺板的異常構形（PrPˢᶜ）。異常蛋白會誘導正常蛋白一起改變構形，逐漸累積在神經元。

• 病理特徵：大腦皮質與深部灰質出現大量小空泡，稱為海綿狀變化，伴神經元流失與星狀膠細胞增生。
• 沒有發炎：不引起發炎細胞浸潤、不發燒，宿主也不產生抗體，因為異常蛋白與自身蛋白的序列相同。
• 抗性強：一般煮沸、酒精、紫外線、福馬林與常規高壓蒸氣滅菌都不易使其失去活性，需要特殊的強化滅菌程序。
• 代表疾病：庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD），以散發型最多，表現為快速進展的失智與肌躍症；變異型與狂牛症有關；醫源性傳染可經角膜或硬腦膜移植、污染的神經外科器械。

(3) 神經退化性疾病

(4) 脫髓鞘疾病

多發性硬化症（multiple sclerosis）是中樞神經的自體免疫性脫髓鞘疾病，好發於年輕女性，病程常反覆發作與緩解。病灶為邊界清楚的脫髓鞘斑塊，多位於側腦室周圍白質、視神經、腦幹與脊髓，軸突相對保留；腦脊髓液可見寡株 IgG 帶。

成人的原發性腦瘤多在天幕上（大腦半球），兒童則多在天幕下（小腦、腦幹）。成人顱內最常見的腫瘤其實是轉移癌，來源以肺癌、乳癌、黑色素瘤最多，常位於灰白質交界。相反地，原發性腦瘤即使是高度惡性，也很少轉移到中樞神經系統以外，因此神經膠質瘤不易發生骨轉移。

(1) 腦下腺

• 腺瘤種類：功能性腺瘤以泌乳素瘤（prolactinoma）最常見，造成溢乳、無月經、不孕；生長激素瘤在骨骺閉合前造成巨人症，閉合後造成肢端肥大症；腎上腺皮質刺激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）腺瘤造成庫欣氏病。
• 腫塊效應：大型腺瘤向上壓迫視交叉，典型為雙顳側偏盲，並可壓迫正常腺體造成腦下腺功能低下。
• 席漢氏症候群：產後大出血使增大的前葉缺血壞死，表現為無法泌乳與多種激素缺乏。
• 後葉與下視丘：抗利尿激素缺乏造成尿崩症；抗利尿激素不當分泌（SIADH）常見於小細胞肺癌，造成低血鈉。

(2) 甲狀腺功能異常與甲狀腺炎

• 葛瑞夫茲氏病：自體抗體刺激促甲狀腺素受體，造成甲狀腺機能亢進、瀰漫性甲狀腺腫、突眼與脛前黏液水腫，好發年輕女性。
• 橋本氏甲狀腺炎：碘充足地區甲狀腺機能低下最常見的原因；腺體內大量淋巴球浸潤並形成生發中心，濾泡被破壞；抗甲狀腺過氧化酶與抗甲狀腺球蛋白抗體陽性；日後發生 B 細胞淋巴瘤的風險增加。
• 亞急性甲狀腺炎：屬肉芽腫性甲狀腺炎，常在病毒感染後出現，甲狀腺疼痛，病理可見多核巨細胞肉芽腫，可短暫亢進。

(3) 甲狀腺癌

(4) 腎上腺皮質

庫欣氏症候群（Cushing syndrome）是糖皮質素長期過多：中心性肥胖、月亮臉、水牛肩、紫紋、高血壓、高血糖、骨質疏鬆、肌肉無力與易感染。判斷病因時同時看血中 ACTH與兩側腎上腺的大小。

「庫欣氏病（Cushing disease）」專指腦下腺 ACTH 腺瘤這個病因；「庫欣氏症候群」是所有病因的總稱。

• 康氏症候群：康氏症候群（Conn syndrome）指分泌醛固酮的腎上腺皮質腺瘤造成的原發性醛固酮過多症（primary hyperaldosteronism）；雙側皮質增生也是原發性醛固酮過多症的常見原因；表現高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒，腎素受抑制而偏低。
• 愛迪生氏病：慢性原發性腎上腺皮質功能不足，已開發國家以自體免疫性腎上腺炎最多，結核病也是重要原因；皮質醇與醛固酮都缺乏，ACTH 代償上升造成皮膚色素沉著，並有低血壓、低血鈉、高血鉀。
• 腎上腺生殖器症候群：先天性腎上腺增生，最常見 21-羥化酶缺乏，雄性素過多造成女嬰外生殖器男性化。

(5) 腎上腺髓質：嗜鉻細胞瘤

嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）由髓質的嗜鉻細胞發生，分泌兒茶酚胺，造成陣發性高血壓、頭痛、心悸與冒汗；尿中兒茶酚胺代謝物上升。部分與多發性內分泌腫瘤第二型等遺傳症候群有關。它一般不會造成庫欣氏症候群。

(1) 第一型與第二型糖尿病

(2) 慢性併發症

長期高血糖使蛋白質非酵素性糖化，產生糖化終產物，並經多元醇路徑累積山梨醇，傷害血管與神經。

• 大血管病變：加速動脈粥狀硬化，心肌梗塞是主要死因，另有中風與下肢壞疽。
• 小血管病變：玻璃樣小動脈硬化與微血管基底膜增厚。
• 腎病變：瀰漫性腎絲球間質硬化，以及特徵性的結節狀腎絲球硬化（Kimmelstiel-Wilson 病灶），早期出現微量白蛋白尿。
• 其他：視網膜病變、對稱性周邊感覺神經病變與自律神經病變、易感染。

(3) 胰臟神經內分泌瘤

(4) 多發性內分泌腫瘤

• 第一型：MEN1 基因失活；副甲狀腺、腦下腺、胰臟（含胃泌素瘤）三者，口訣「3P」。
• 第二 A 型：RET 基因活化突變；甲狀腺髓質癌、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生。
• 第二 B 型：RET 基因突變；甲狀腺髓質癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤與類馬凡氏體型。

(1) 先天骨骼疾病

• 軟骨發育不全：軟骨發育不全（achondroplasia）是侏儒症最常見的原因，屬體染色體顯性遺傳，但多數病例為新發生的突變。致病基因為纖維母細胞生長因子受體 3（FGFR3），突變使受體持續活化，抑制生長板軟骨細胞增生，四肢長骨短小、軀幹相對正常、頭大，智力正常。
• 成骨不全症：第一型膠原蛋白基因缺陷，骨骼脆弱易骨折，常見藍色鞏膜。
• 其他對照：馬凡氏症候群為 fibrillin-1 基因突變；佝僂病是維生素 D 缺乏造成骨礦化不良；纖維性發育不良是骨髓腔被纖維組織與不成熟骨取代。

(2) 骨質疏鬆症

骨質疏鬆症（osteoporosis）是骨量減少、骨小樑變細，但已形成的骨礦化正常。最常見的是停經後型（雌激素下降使蝕骨細胞活性增加）與老年型；長期使用類固醇、甲狀腺機能亢進、長期臥床也會引起。

平時多無症狀，第一個表現常是骨折：胸、腰椎壓迫性骨折造成背痛、身高變矮、駝背或脊柱變形，另有髖部與橈骨遠端骨折。血鈣、血磷與鹼性磷酸酶通常正常。它不是發炎性疾病，不會引起發燒。

(3) 骨髓炎

化膿性骨髓炎最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌；兒童多經血行侵犯長骨的幹骺端。病灶中的死骨稱為腐骨（sequestrum），其外圍新生的骨殼稱為包殼（involucrum）。結核性骨髓炎好侵犯脊椎，稱為波特氏病（Pott disease）。

(4) 骨折的分類與癒合

• 病理性骨折：病理性骨折（pathological fracture）是骨頭先有潛在疾病（轉移癌、原發骨腫瘤、骨質疏鬆、骨軟化症等）而變弱，輕微外力即折斷。
• 疲勞性骨折：正常骨頭承受反覆、長期的負荷而折斷，例如長途行軍或運動員的蹠骨骨折，不屬於病理性骨折。
• 外傷性骨折：正常骨頭受到足夠大的外力，例如車禍。

正常骨折癒合依序經過下列階段：

1. 骨折處出血形成血腫，纖維蛋白網暫時封住斷端。
2. 血腫機化：發炎細胞清除碎屑，纖維母細胞與新生微血管長入，即有機化血塊（organizing hematoma）。
3. 軟性骨痂（soft callus）：間葉細胞分化成軟骨與纖維組織，把斷端連起來，但仍不堅固。
4. 骨性骨痂（bony callus）：軟骨經軟骨內骨化，被編織骨取代，斷端開始穩固。
5. 重塑：編織骨依承重方向逐漸改建為層狀骨（lamellar bone），多餘骨痂被吸收。

(5) 骨腫瘤

骨頭最常見的惡性腫瘤是轉移性腫瘤，遠多於原發性骨腫瘤。成人主要來源為前列腺、乳房、肺、腎臟與甲狀腺；病灶大多位於含紅骨髓的中軸骨（脊椎、骨盆、肋骨）與股骨近端。

(1) 類風濕性關節炎的病理

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）是以關節為主的全身性自體免疫疾病：遺傳易感者（如 HLA-DR4）的 CD4 T 細胞與 B 細胞在滑膜持續活化，釋放腫瘤壞死因子（TNF）等細胞激素，使發炎慢性化。

• 滑膜：滑膜細胞增生成絨毛狀，間質大量淋巴球、漿細胞浸潤並形成淋巴濾泡，血管新生，表面有纖維蛋白沉積；屬非化膿性發炎。
• 血管翳：增生的發炎滑膜與肉芽組織形成血管翳（pannus），覆蓋並侵蝕關節軟骨與軟骨下骨；蝕骨細胞活化造成骨侵蝕與關節旁骨質減少。
• 晚期：血管翳纖維化，關節腔消失，形成纖維性、最後骨性黏連；手部出現尺側偏移、鵝頸變形。
• 關節外：類風濕結節（中央纖維素樣壞死、周圍柵欄狀巨噬細胞）、血管炎、肺間質纖維化；全身可有疲倦、低度發燒。

類風濕性因子是對抗 IgG Fc 段的自體抗體（多為 IgM），多數病人陽性但特異性不高；抗 CCP 抗體特異性較高。

(2) 關節炎的鑑別

痛風的其他重點：多數高尿酸血症的人終身不會發作痛風；飲酒、高普林飲食、thiazide 類利尿劑與腫瘤溶解都可能誘發；結晶在偏光顯微鏡下呈針狀、負雙折射。另有假性痛風，是焦磷酸鈣結晶沉積，好發於膝關節。結核性關節炎則屬肉芽腫性發炎。

(3) 軟組織腫瘤

軟組織最常見的良性腫瘤是脂肪瘤；纖維瘤、不典型平滑肌瘤仍屬良性。兒童與青少年最常見的軟組織肉瘤是橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma），腫瘤細胞朝骨骼肌細胞方向分化，免疫染色 desmin、myogenin 陽性。

• 胚胎型：最常見的亞型，好發幼兒的頭頸部與泌尿生殖道。
• 葡萄狀肉瘤：葡萄狀肉瘤（sarcoma botryoides）是胚胎型的變型，長在有黏膜襯裡的空腔器官（女童陰道、膀胱、鼻咽），呈葡萄串狀突出，黏膜下有緻密的腫瘤細胞帶。
• 腺泡型：好發青少年四肢，常有 PAX3 或 PAX7 與 FOXO1 的基因融合，預後較差。

(4) 肌肉疾病

• 重症肌無力：重症肌無力（myasthenia gravis）是自體抗體攻擊神經肌肉接合處突觸後膜的乙醯膽鹼受體（第二型過敏反應），受體數目減少。運動神經的傳導正常，但肌肉收縮力下降、反覆使用後更無力，休息可恢復；常先出現眼瞼下垂與複視。多數合併胸腺增生，部分有胸腺瘤；抗乙醯膽鹼酯酶藥物可改善症狀。
• 藍伯－伊頓症候群：抗體作用於突觸前的電位閘控鈣離子通道，常與小細胞肺癌相關，反覆用力後肌力反而暫時改善。
• 裘馨氏肌肉失養症：裘馨氏肌肉失養症（Duchenne muscular dystrophy）為 X 性聯隱性遺傳的 dystrophin 缺失，男童幼年發病；近端肌無力、小腿假性肥大、血清肌酸激酶明顯上升。