病理學｜泌尿生殖與乳房病理

(1) 兩大臨床症候群的分辨

腎絲球（glomerulus）的過濾屏障由有孔內皮細胞、腎絲球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）與足細胞（podocyte）的足突及裂孔膜組成。屏障選擇性受損表現為大量蛋白尿；發炎與細胞增生則表現為血尿與腎功能下降。

腎病症候群的一連串表現都由同一個起點推出：蛋白質大量漏出 → 血漿白蛋白下降 → 膠體滲透壓降低 → 水腫；肝臟代償性合成脂蛋白 → 高血脂。另外抗凝血蛋白與免疫球蛋白流失，使病人容易形成血栓與發生感染。

(2) 以腎病症候群表現的疾病

• 微小變化疾病：英文為 minimal change disease，兒童腎病症候群最常見的原因。光學顯微鏡下腎絲球幾乎正常，免疫螢光查不到免疫沉積物；電子顯微鏡唯一明顯的變化是足細胞足突融合（消失）。對類固醇治療反應極佳，絕大多數（九成以上）兒童病人可緩解，很少進展為慢性腎衰竭。蛋白尿多屬選擇性（以白蛋白為主），血尿不明顯。
• 局部節段性硬化：focal segmental glomerulosclerosis（FSGS），部分腎絲球的部分節段硬化；成人腎病症候群的重要原因，對類固醇反應較差，較易進展為慢性腎病。
• 膜性腎病變：membranous nephropathy，成人好發；免疫複合體沉積於上皮下，GBM 瀰漫性增厚。可繼發於 B 型肝炎病毒感染、全身性紅斑性狼瘡或惡性腫瘤。

(3) 以腎炎症候群表現的疾病

① 鏈球菌感染後腎絲球腎炎

鏈球菌感染後腎絲球腎炎（post-streptococcal glomerulonephritis, PSGN）是典型的免疫複合體（第三型過敏反應）疾病。A 群 β 溶血性鏈球菌造成咽炎或皮膚感染後，約經過 1~4 週的潛伏期，抗原抗體複合物沉積於腎絲球並活化補體，兒童最常見。

• 臨床表現：突發的血尿（可樂色尿）、少尿、氮血症、高血壓與眼瞼水腫；蛋白尿通常輕微，大量蛋白尿不是典型表現。
• 檢驗：抗鏈球菌溶血素 O（antistreptolysin O, ASO）效價上升、血清補體 C3 下降。
• 病理：腎絲球腫大、細胞增多並有嗜中性球浸潤；電子顯微鏡可見上皮下駝峰狀（hump）沉積物。

② IgA 腎病變

IgA 腎病變（IgA nephropathy）又稱 Berger 氏病（Berger disease），是全世界最常見的原發性腎絲球腎炎，也是慢性腎病的重要原因之一。好發於兒童與年輕成人，男性較多，並非好發於老年女性。特徵是上呼吸道或腸胃道感染後一兩天內出現肉眼血尿，可反覆發作；常合併蛋白尿。免疫螢光可見 IgA 主要沉積於膈細胞（mesangial cell）區域，並伴隨膈細胞增生。

③ 快速進行性（新月體）腎絲球腎炎

快速進行性腎絲球腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）在數週到數月內腎功能急速惡化。最主要的病理變化是新月體（crescent）：鮑氏囊（Bowman's capsule）壁層上皮細胞增生，加上巨噬細胞、單核球與纖維蛋白，在鮑氏腔內堆積成新月形，壓迫腎絲球微血管叢。依免疫螢光分成三型：

(1) 急性腎小管傷害

急性腎小管傷害（acute tubular injury, ATI），傳統稱為急性腎小管壞死（acute tubular necrosis, ATN），是急性腎衰竭最常見的原因。病變位於腎小管上皮細胞，腎絲球通常保持完整，所以「腎絲球壞死」不是它的典型病理。

• 缺血型：休克、大量出血、嚴重脫水、敗血症造成腎臟灌流不足；近曲小管直部與亨利氏管上行枝最易受損，壞死呈片狀分布並可見基底膜斷裂。
• 腎毒型：重金屬（如汞、鉛）、有機溶劑、乙二醇、顯影劑、aminoglycoside 類抗生素，以及肌紅素尿（myoglobinuria）與血紅素尿；以近曲小管廣泛受損為主。
• 臨床經過：起始期 → 維持期（少尿，每日少於 400 mL，可有高血鉀、代謝性酸中毒）→ 恢復期（多尿，注意低血鉀與脫水）。
• 病理特點：上皮刷狀緣消失、細胞脫落形成圓柱體阻塞腎小管；基底膜完整時上皮可再生修復。

(2) 止痛劑腎病與藥物引起的間質傷害

長期大量服用 aspirin、acetaminophen 等止痛劑混合製劑造成止痛劑腎病（analgesic nephropathy），屬於慢性腎小管間質性腎炎，特徵是腎乳頭壞死（papillary necrosis）與其上方腎小管、間質的萎縮與纖維化。另一種型態是藥物過敏引起的急性間質性腎炎（常見於 penicillin 類、NSAID、利尿劑），表現發燒、皮疹、嗜酸性白血球增多與間質淋巴球浸潤。

(3) 腎盂腎炎

• 急性腎盂腎炎：多由大腸桿菌（Escherichia coli）經尿道逆行上行感染；女性、懷孕、尿路阻塞、逆流與導尿為危險因子。間質化膿並有嗜中性球浸潤，尿中可見白血球圓柱體；臨床為發燒、腰痛、肋脊角叩擊痛。
• 慢性腎盂腎炎：反覆感染或逆流造成粗大的皮質瘢痕與腎盞變形，腎小管萎縮擴張、內含膠狀圓柱體，外觀類似甲狀腺濾泡（甲狀腺化）。

(4) 泌尿道結石

結石形成的條件是尿中溶質過飽和、尿量減少、尿液 pH 改變與缺乏結晶抑制物（如檸檬酸鹽）。不論腎結石或整體泌尿道結石，以含鈣結石（草酸鈣，或草酸鈣混合磷酸鈣）最常見，約占七成。

(5) 腎臟囊腫疾病

(1) 威爾斯氏瘤

威爾斯氏瘤（Wilms tumor）又稱腎母細胞瘤（nephroblastoma），是兒童最常見的原發性腎臟惡性腫瘤，多數在5 歲以前被診斷（高峰約 2~5 歲），屬惡性腫瘤，但合併手術、化學治療與放射治療後預後良好。

• 來源與病理：起源於腎實質中殘留的後腎胚芽組織，而非腎盂。典型為「三相」構造：未分化的胚芽細胞、間質成分與上皮成分（不成熟的腎小管與腎絲球樣構造）。
• 臨床表現：最常見為家長意外摸到的無痛性腹部腫塊；血尿、腹痛、高血壓較少見。
• 遺傳相關：抑癌基因 WT1（第 11 對染色體短臂）；相關症候群包括 WAGR 症候群（威爾斯氏瘤、無虹膜症、生殖泌尿道異常、智能遲緩）、Denys-Drash 症候群與 Beckwith-Wiedemann 症候群。

(2) 腎細胞癌

腎細胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是成人最常見的腎臟惡性腫瘤，源自腎小管上皮，好發於 50 歲以後、男性較多。危險因子包括抽菸、肥胖、高血壓、長期透析造成的後天性囊腫病，以及 von Hippel-Lindau（VHL）症候群。

• 亮細胞癌：clear cell carcinoma，最常見的亞型；細胞質富含脂質與肝醣而透明，與第 3 對染色體短臂 VHL 基因缺失有關。腫瘤切面呈金黃色，常侵犯腎靜脈並可延伸到下腔靜脈。
• 其他亞型：乳突狀腎細胞癌（papillary renal cell carcinoma）第二常見，常為多發或雙側；嫌色腎細胞癌（chromophobe renal cell carcinoma）預後較佳。
• 臨床特點：典型三徵為血尿、腰痛與腹部腫塊（同時出現不常見）；可有紅血球增多等副腫瘤症候群，易經血行轉移至肺與骨骼。

(3) 泌尿上皮癌

膀胱、腎盂與輸尿管內襯泌尿上皮（移行上皮），此處最常見的惡性腫瘤為泌尿上皮癌（urothelial carcinoma），臨床最典型的症狀是無痛性血尿。危險因子包括抽菸（最重要）、職業接觸芳香胺類染料、cyclophosphamide 治療、含馬兜鈴酸的草藥；臺灣西南沿海飲用水含砷地區的上泌尿道泌尿上皮癌發生率偏高。腫瘤常呈多發性並易復發。

(1) 隱睪症

隱睪症（cryptorchidism）指睪丸未能下降到陰囊，多停留在腹股溝管內。未下降的睪丸處於較高溫度，會出現生精小管萎縮、精子生成減少而影響生育，並增加睪丸生殖細胞腫瘤的風險（對側正常下降的睪丸風險也上升）。嬰幼兒期施行睪丸固定術可保留生育能力，但無法完全消除腫瘤風險。

(2) 睪丸腫瘤

青春期後男性的睪丸腫瘤絕大多數（約 95%）源自生殖細胞，而且幾乎都是惡性；源自間質細胞（Leydig cell）或支持細胞（Sertoli cell）的性索間質腫瘤少見，多為良性。生殖細胞腫瘤最具代表性的染色體異常是第 12 對染色體短臂等臂染色體（isochromosome 12p, i(12p)）。生殖細胞腫瘤分為兩大類：

• 精細胞瘤：seminoma，最常見的單一類型，好發於 30 多歲；切面均質灰白，腫瘤細胞大而透明，間質有淋巴球浸潤。對放射治療極敏感，預後最好。血清 AFP 不上升。
• 非精細胞瘤：nonseminomatous germ cell tumor（NSGCT），包括胚胎性癌、卵黃囊瘤、絨毛膜癌與畸胎瘤，常以混合型出現，惡性度與轉移傾向較高。

(3) 良性攝護腺增生與攝護腺癌

(1) 卵巢濾泡與月經異常

成熟濾泡（mature follicle）有單一大濾泡腔，外圍內鞘膜（theca interna）細胞合成雄性素，內層顆粒細胞（granulosa cell）再將其轉換成雌激素，這個分工是理解多囊性卵巢的基礎。濾泡內是卵母細胞（oocyte）而非受精後才形成的卵子（ovum），減數分裂的進展見生殖生理單元。

• 青春期出血：初經後的頭幾年，下視丘-腦下腺-卵巢軸尚未成熟，無排卵週期常見；缺乏黃體素對抗，內膜在雌激素持續刺激下增厚、不規則剝落，是青少女不正常子宮出血最常見的原因。
• 多囊性卵巢：多囊性卵巢症候群（polycystic ovarian syndrome, PCOS）的核心是雄性素過多與慢性不排卵，並非雌激素過多。表現月經稀少、不孕、多毛、痤瘡；卵巢增大、皮質下有多數小囊泡。常合併胰島素阻抗與肥胖，糖尿病與子宮內膜癌風險上升。

(2) 子宮內膜異位症、子宮肌腺症與子宮肌瘤

(3) 子宮內膜增生與子宮內膜癌

子宮內膜癌（endometrial carcinoma）是已開發國家最常見的女性生殖道惡性腫瘤，好發於停經後女性，最常見的症狀是停經後陰道出血。最常見的類型（類子宮內膜型）與長期缺乏黃體素對抗的雌激素刺激有關，先經過內膜增生再演變成癌。危險因子包括肥胖（脂肪組織將雄性素轉為雌激素）、糖尿病、高血壓、未生產、初經早與停經晚、PCOS、單獨使用雌激素補充，以及 tamoxifen。另有與雌激素無關、常見 p53 突變的漿液性癌，預後較差。

(4) 子宮頸癌與人類乳突病毒

• 病因：幾乎所有子宮頸癌都與高危險型人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV，以 16、18 型為主）持續感染有關。病毒蛋白 E6 使 p53 失去作用、E7 使 Rb 失去作用。危險因子包括性生活開始早、多重性伴侶、抽菸與免疫功能低下。
• 好發位置：鱗狀上皮與柱狀上皮交界的轉化區。
• 癌前病變：子宮頸上皮內贅瘤（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）依異生（dysplasia）占上皮厚度分為 CIN 1~3，現多以低度與高度鱗狀上皮內病變表示。抹片檢查可早期發現挖空細胞（koilocyte）等變化。
• 組織型態：鱗狀上皮癌最常見，其次為腺癌。HPV 疫苗與定期抹片是主要的預防策略。

(5) 陰道葡萄狀肉瘤

葡萄狀肉瘤（sarcoma botryoides）是少見的陰道原發惡性腫瘤，本質為胚胎型橫紋肌肉瘤（embryonal rhabdomyosarcoma），好發於 5 歲以下女童，腫瘤呈息肉狀、如一串葡萄般突出陰道口。

(6) 卵巢腫瘤

卵巢腫瘤依來源分為表面上皮、生殖細胞、性索間質與轉移性腫瘤。危險因子包括未生產、家族史與 BRCA1、BRCA2 基因突變；多次懷孕、哺乳與長期使用口服避孕藥則降低風險（排卵次數減少）。

(7) 子宮外孕與妊娠滋養層疾病

子宮外孕（ectopic pregnancy）指受精卵著床於子宮腔以外，輸卵管最常見（以壺腹部居多），其他少見位置為卵巢、腹腔與子宮頸。慢性輸卵管炎造成的沾黏是最重要的危險因子；破裂時引起急性腹痛與腹腔內出血。

妊娠滋養層疾病（gestational trophoblastic disease）包括葡萄胎（hydatidiform mole）、侵襲性葡萄胎與絨毛膜癌，幾乎都會分泌 hCG，血清 hCG 可用於診斷與追蹤。

妊娠性絨毛膜癌由異常的細胞滋養層與融合滋養層細胞構成，不含絨毛，極早經血行轉移到肺部，可發生於葡萄胎、流產或正常分娩之後，對化學治療反應良好。

(1) 良性病變

• 纖維囊腫變化：fibrocystic change，最常見的乳房良性變化，好發於生育年齡女性，與荷爾蒙週期有關；乳房出現囊腫、纖維化，經前脹痛。單純囊腫與纖維化不增加乳癌風險，但伴有不典型增生者風險上升。
• 纖維腺瘤：fibroadenoma，年輕女性（多在 30 歲以下）最常見的乳房良性腫瘤，由增生的間質與腺管組成；界限清楚、可推動的無痛硬塊。受雌激素影響，懷孕或哺乳期可能變大，停經後萎縮；多數與 MED12 基因突變有關。
• 葉狀瘤：phyllodes tumor，間質細胞更豐富、生長快，好發年齡較晚，可為良性或惡性。

(2) 乳癌的危險因子

乳癌（breast cancer）是女性最常見的惡性腫瘤，最常發生於乳房外上象限。多數乳癌的發生與長期雌激素暴露相關：

• 荷爾蒙因素：初經早、停經晚、未生產或第一胎生產年齡晚、未哺乳、停經後肥胖、停經後荷爾蒙補充。
• 遺傳因素：BRCA1、BRCA2、p53 等基因突變大幅提高風險，但遺傳性乳癌只占全部乳癌的少數（約一成左右），大部分乳癌屬散發性，與 BRCA1 突變無關。
• 其他因素：年齡增加、一等親有乳癌、胸部曾接受放射線、伴有不典型增生的增生性病變。
• 男性乳癌：男性也會罹患乳癌，只是比例很低；BRCA2 突變與 Klinefelter 症候群會增加風險。

乳房攝影（mammography）可發現無法觸摸的小病灶與微小鈣化，有助於早期診斷。

(3) 原位癌與乳頭派吉特氏症

• 乳管原位癌：ductal carcinoma in situ（DCIS），癌細胞局限於乳管內、未突破基底膜。其中粉刺型（comedo type）乳管中央有壞死，壞死物常鈣化，因此能被乳房攝影偵測。
• 派吉特氏症：乳頭的派吉特氏症（Paget disease of the nipple）是底下乳管原位癌（或侵襲癌）的癌細胞沿乳管上行，侵入乳頭與乳暈表皮，表現為乳頭濕疹樣潰爛、結痂。

(4) 侵襲性乳癌的組織分類與臨床徵象

其他徵象：侵犯乳房懸韌帶（Cooper 韌帶）使皮膚凹陷、乳頭內縮；最常先轉移到同側腋下淋巴結。

(5) 分子分型與三陰性乳癌

臨床上以免疫組織化學染色檢測雌激素受體（estrogen receptor, ER）、黃體素受體（progesterone receptor, PR）與第二型人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2, HER2），決定治療方式：

• 管腔型：ER 及（或）PR 陽性，可用荷爾蒙治療（如 tamoxifen）。
• HER2 型：HER2 基因擴增，可用 trastuzumab 標靶治療。
• 三陰性乳癌：triple negative breast cancer，定義為 ER、PR、HER2 三者皆陰性；與細胞角蛋白（cytokeratin）是否表現無關（乳癌為上皮性腫瘤，細胞角蛋白通常陽性）。多屬基底樣型，好發於年輕女性與 BRCA1 突變者，荷爾蒙與 HER2 標靶治療都無效，預後較差。