病理學｜消化與肝膽胰病理

(1) 口腔癌前病變與口腔癌

口腔癌絕大多數是鱗狀上皮癌（squamous cell carcinoma），因為口腔黏膜本身就是複層鱗狀上皮。臺灣的主要危險因子是嚼檳榔、抽菸與飲酒，三者並用時風險相乘；部分口咽癌與人類乳突病毒（human papillomavirus, HPV）感染有關。好發部位在臺灣以頰黏膜與舌側緣較多。

• 白斑：白斑（leukoplakia）是刮不掉的白色斑塊，屬癌前病變，但只有一部分會惡化。
• 紅斑：紅斑（erythroplakia）是紅色、絨狀的黏膜病灶，常已有高度異生甚至原位癌，惡性轉變機會比白斑高得多。
• 毛狀白斑：毛狀白斑（hairy leukoplakia）由 EB 病毒（Epstein-Barr virus, EBV）引起，見於免疫低下者，不屬癌前病變。
• 口瘡潰瘍：口瘡潰瘍（aphthous ulcer）是常見的良性潰瘍，會自行癒合。

(2) 食道的先天異常

食道閉鎖（esophageal atresia）是食道在發育時未能貫通，形成盲端，最常見的型態是上段為盲囊、下段食道與氣管之間有瘻管（tracheoesophageal fistula）。新生兒吞不下唾液，表現為口中大量流涎、第一次餵奶就嗆咳或發紺，產前常有羊水過多。其他新生兒消化道異常可依症狀區分：

(3) 胃食道逆流與巴雷特氏食道

胃食道逆流（gastroesophageal reflux disease, GERD）是下食道括約肌鬆弛，使胃酸與膽汁反覆接觸食道下段，造成逆流性食道炎。長期刺激下，食道下段原本的複層鱗狀上皮被含杯狀細胞的柱狀上皮取代，稱為巴雷特氏食道（Barrett esophagus），屬於腸上皮化生（intestinal metaplasia）。

化生本身是適應，但化生的上皮可以再出現異生（dysplasia），由低度異生、高度異生進展到腺癌。因此判斷巴雷特氏食道癌變風險時，最重要的指標是上皮異生的程度，而不是病灶長短或發炎輕重；臨床以內視鏡定期切片追蹤異生程度。

(4) 食道癌：兩種組織類型

(5) 食道靜脈曲張

食道靜脈曲張（esophageal varices）不是食道本身的疾病，而是肝門靜脈高壓（portal hypertension）的結果，最常見的背景是慢性肝炎與肝硬化。門靜脈血流進入肝臟受阻後，會改走側支循環回到全身靜脈：胃左靜脈（冠狀靜脈）→ 食道下段黏膜下靜脈 → 奇靜脈 → 上腔靜脈。黏膜下靜脈因此擴張、迂曲，壁薄易破，一旦破裂會大量吐血，是肝硬化病人重要的死因。

(1) 急性胃炎與壓力性潰瘍

急性胃黏膜損傷的共同機轉是「攻擊因子增加、保護因子下降」：胃酸過多、黏膜血流不足、前列腺素減少使黏液與碳酸氫根分泌下降。常見誘因為非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs，如 aspirin），以及酒精與嚴重壓力。重症病人可在數天內出現多發性淺層糜爛與潰瘍，統稱壓力性潰瘍（stress ulcer）。

• 克林氏潰瘍：克林氏潰瘍（Curling ulcer）發生在大面積燒傷病人，與循環血量不足、黏膜缺血有關，好發於近端十二指腸。
• 庫欣氏潰瘍：庫欣氏潰瘍（Cushing ulcer）發生在頭部外傷、腦部手術或顱內壓升高者，因迷走神經受刺激使胃酸大量分泌，較易穿孔。
• 藥物性：NSAIDs 抑制環氧酶，使前列腺素合成減少，黏膜保護力下降。

(2) 慢性胃炎：兩種主要類型

幽門螺旋桿菌能以尿素酶（urease）分解尿素產生氨，中和周圍胃酸而存活在黏液層，並引起嗜中性球與淋巴球浸潤。長期感染可導致萎縮性胃炎與腸上皮化生，是胃癌的重要前驅變化。

(3) 消化性潰瘍

消化性潰瘍（peptic ulcer）是黏膜缺損深達黏膜肌層以下。最常見部位是十二指腸第一段，其次為胃小彎近胃竇處。兩大病因是幽門螺旋桿菌感染與 NSAIDs；少見原因為胃泌素瘤造成的卓艾氏症候群（Zollinger-Ellison syndrome），可見多發、位置特殊的頑固潰瘍。

• 十二指腸潰瘍：胃酸分泌偏高，典型為空腹痛、進食後緩解，幾乎不會惡性化。
• 胃潰瘍：胃酸多正常或偏低，進食後疼痛；需切片排除潰瘍型胃癌。
• 併發症：出血（最常見）、穿孔（造成化學性腹膜炎與膈下游離氣體）、幽門阻塞。

(4) 胃癌與胃腸道基質瘤

胃癌絕大多數為腺癌，危險因子包括幽門螺旋桿菌、醃燻食物與亞硝酸鹽、萎縮性胃炎、惡性貧血。依型態分為腸型（形成腺體、與腸上皮化生相關）與瀰漫型（印戒細胞浸潤胃壁，可使胃壁僵硬如皮革，稱皮革胃）。胃癌可轉移至左鎖骨上淋巴結（Virchow node），或轉移到兩側卵巢（Krukenberg tumor）。

胃腸道基質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是消化道最常見的間質性腫瘤，最好發部位是胃，小腸次之。它被認為起源於腸道的節律細胞——卡哈爾氏間質細胞（interstitial cells of Cajal），大多數帶有 KIT（c-KIT）原癌基因的活化突變，少部分為 PDGFRA 突變；免疫組織化學 CD117 呈陽性。KIT 是酪胺酸激酶受體，因此可用酪胺酸激酶抑制劑 imatinib 治療。預後依腫瘤大小、有絲分裂數目及發生位置評估。

(1) 克隆氏病與潰瘍性結腸炎

發炎性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）是遺傳易感者對腸道菌叢產生異常免疫反應所致的慢性發炎，包括克隆氏病（Crohn disease）與潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）。兩者的比較是國考固定考點。

(2) 缺血性腸病

缺血性腸病（ischemic bowel disease）的嚴重度取決於阻塞的速度與程度。腸道主要由腸繫膜上動脈與腸繫膜下動脈供血，缺血可只傷及黏膜，也可貫穿整層腸壁：

• 全腸壁性梗塞：全腸壁性梗塞（transmural infarction）多由腸繫膜動脈的急性阻塞造成，例如心房顫動或心肌梗塞後的心內血栓造成栓塞，或動脈粥狀硬化處形成血栓；腸繫膜靜脈血栓也可造成。病人腹痛劇烈但壓痛不明顯，腸壁壞死後可穿孔、敗血症，死亡率高。
• 黏膜或腸壁部分梗塞：多因全身低灌流（休克、心衰竭），好發於兩條動脈供血交界的分水嶺區，如脾彎曲。
• 慢性缺血：動脈逐漸狹窄，可能只有飯後腹痛，或形成纖維化狹窄。

(3) 闌尾炎與憩室病

急性闌尾炎（acute appendicitis）多由糞石或淋巴組織增生阻塞管腔，使腔內壓力上升、靜脈回流受阻、細菌侵入。病理診斷依據是嗜中性球浸潤到肌肉層。臨床從上腹或臍周痛轉移到右下腹（麥氏點），延誤時可壞疽、穿孔並引起腹膜炎。大腸憩室病（diverticulosis）好發於乙狀結腸，是黏膜與黏膜下層從肌肉層薄弱處向外突出的假性憩室，與低纖維飲食、腸內壓升高有關。

(4) 痔瘡

痔瘡（hemorrhoid）是肛門與直腸下段黏膜下靜脈叢擴張迂曲，本質是局部靜脈壓升高。常見原因包括長期便秘用力解便、懷孕（子宮壓迫與荷爾蒙使靜脈擴張）、久坐，以及肝硬化門脈高壓造成直腸靜脈側支循環。動脈粥狀硬化影響的是動脈，與痔瘡無關。

• 內痔：位於齒狀線以上，由內臟神經支配，常為無痛性鮮血便。
• 外痔：位於齒狀線以下，由體神經支配，栓塞時劇痛。

(1) 息肉的分類

息肉（polyp）是突出於腸腔的黏膜隆起，可分為非腫瘤性與腫瘤性兩大類：

• 非腫瘤性：增生性息肉（hyperplastic polyp，小且多在直腸乙狀結腸）、發炎性偽息肉、缺陷瘤性息肉（hamartomatous polyp，如幼年型息肉、Peutz-Jeghers 症候群）。
• 腺瘤性息肉：腺瘤（adenoma）本身即為上皮異生，是大腸癌的前驅病變。依組織分為管狀、管狀絨毛狀與絨毛狀腺瘤。

腺瘤的癌變風險與三個因素相關：體積愈大、絨毛成分愈多、異生程度愈高，惡性化機會就愈高。

(2) 腺瘤–癌序列與遺傳性大腸癌

多數大腸癌依「腺瘤–癌序列（adenoma-carcinoma sequence）」逐步累積基因變化：最早是 APC 腫瘤抑制基因失去功能，接著 KRAS 原癌基因活化形成較大腺瘤，最後 TP53 失去功能而轉為侵襲性癌。另一條路徑是 DNA 錯配修復（mismatch repair）缺陷造成的微衛星不穩定。

家族性腺瘤性息肉症（familial adenomatous polyposis, FAP）的變異型加德納症候群（Gardner syndrome）還會合併骨瘤與軟組織腫瘤。

(3) 大腸直腸癌

大腸直腸癌（colorectal cancer）幾乎都是腺癌，危險因子包括高脂紅肉低纖維飲食、肥胖、缺乏運動、抽菸、家族史、遺傳性息肉症候群與長期潰瘍性結腸炎。臨床表現依位置不同：

• 右側大腸：腸腔寬、糞便較稀，腫瘤多呈外生性生長，不易阻塞，常以慢性出血造成缺鐵性貧血、疲倦表現。
• 左側大腸：腸腔較窄，腫瘤常環狀生長，造成排便習慣改變、糞便變細、血便與腸阻塞。
• 腫瘤標記：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）用於術後追蹤復發，不適合當篩檢工具。

大腸的靜脈血經腸繫膜靜脈匯入肝門靜脈，癌細胞隨門脈血流第一站就到肝臟，因此肝臟是大腸直腸癌最常見的遠端轉移器官，其次為肺臟；直腸下段的靜脈可直接回流到下腔靜脈，故直腸癌較易轉移到肺。臨床上肝臟的惡性腫瘤中，轉移癌比原發性肝癌常見。

(1) 肝炎的組織型態

肝炎病毒的種類、傳染途徑與血清標記在「RNA 病毒、肝炎病毒與 HIV」及 DNA 病毒相關單元說明，本單元只看肝臟組織的變化。

• 急性肝炎：肝細胞氣球樣變性（ballooning degeneration）、細胞凋亡形成嗜酸性小體（acidophilic body）、小葉內單核球浸潤；嚴重時大片肝細胞壞死，造成猛爆性肝衰竭。
• 慢性肝炎：發炎持續 6 個月以上，以門脈區淋巴球浸潤並侵入周圍肝實質（界面肝炎）為特徵，逐步形成纖維化。
• 病毒特徵：慢性 B 型肝炎可見毛玻璃樣肝細胞（細胞質充滿 HBsAg）；C 型肝炎常合併脂肪變性與門脈區淋巴濾泡。A 型與 E 型肝炎經糞口傳染，一般不會轉為慢性（E 型肝炎在免疫抑制者例外）。

(2) 脂肪肝與酒精性肝病

肝細胞內三酸甘油酯堆積稱為脂肪變性。酒精性肝病依序為脂肪肝 → 酒精性肝炎（可見馬洛里–鄧克小體與嗜中性球浸潤）→ 肝硬化。非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）與肥胖、第 2 型糖尿病、胰島素阻抗等代謝異常相關，可進展為脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝細胞癌。單純脂肪肝在去除病因後可回復，本身不是門脈高壓的主要原因。

(3) 肝硬化的病理本質

肝硬化（liver cirrhosis）是慢性肝傷害的終點，定義有三：瀰漫性纖維化、再生結節、正常小葉結構消失。慢性傷害活化竇周間隙的肝星狀細胞（hepatic stellate cell），使其轉為肌纖維母細胞並大量製造膠原，纖維隔連接門脈區與中央靜脈，把肝臟切割成再生結節。臺灣最主要的病因是慢性 B 型肝炎與 C 型肝炎，其次為酒精與非酒精性脂肪肝病。

(4) 肝門脈高壓

肝硬化的纖維化與再生結節壓迫肝竇，使門脈血流阻力增加，是肝內原因中造成門脈高壓的首位。依阻塞位置分類：

門脈高壓的四大後果：

1. 腹水（ascites）。
2. 門脈–體循環側支：食道靜脈曲張、直腸靜脈曲張、臍周靜脈擴張成海蛇頭（caput medusae）。
3. 充血性脾腫大，造成脾功能亢進與血小板減少。
4. 門脈血繞過肝臟，使氨等毒性物質直接進入體循環，促成肝腦病變。

(5) 腹水的形成機轉

• 靜水壓上升：肝竇與門脈壓力升高，液體滲出到腹腔，肝臟淋巴液生成也大增。
• 膠體滲透壓下降：肝臟合成白蛋白（albumin）減少，血漿膠體滲透壓降低，水分留不住在血管內。
• 腎臟滯留鈉水：內臟血管擴張使有效循環血量相對不足，活化腎素–血管收縮素–醛固酮系統與抗利尿激素。

腹水可繼發自發性細菌性腹膜炎；嚴重時腎臟血流不足而出現肝腎症候群（hepatorenal syndrome）。

(6) 肝衰竭的臨床表現

肝衰竭（hepatic failure）可來自猛爆性肝炎或慢性肝病末期，臨床表現都可以從「肝臟做不到的工作」推出來：

(7) 代謝性與先天性肝病

威爾森氏病（Wilson disease）是體染色體隱性遺傳，ATP7B 基因突變使肝細胞無法把銅排入膽汁、也無法將銅併入血漿銅藍蛋白（ceruloplasmin）。結果是血清銅藍蛋白降低、銅沉積於肝臟（脂肪肝、慢性肝炎至肝硬化）、腦部基底核（運動障礙、震顫、精神症狀）及角膜，在角膜周緣形成棕綠色的凱–弗二氏環（Kayser-Fleischer ring）。治療以 penicillamine 等銅螯合劑為主。相對地，遺傳性血色素沉積症是鐵沉積，造成肝硬化、糖尿病與皮膚色素沉著。

膽道閉鎖（biliary atresia）是新生兒肝外膽管進行性發炎、纖維化而阻塞，表現為出生 2 週後黃疸持續、灰白色糞便與茶色尿；臺灣以嬰兒大便辨識卡協助早期發現。宜及早施行葛西氏手術（Kasai portoenterostomy），但許多病童仍進展為肝硬化，故膽道閉鎖是兒童肝臟移植最常見的原因。

(8) 肝細胞癌

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）多發生在肝硬化的背景上。主要危險因子為慢性 B 型肝炎（臺灣最主要）、C 型肝炎、酒精、非酒精性脂肪肝病，以及黃麴毒素（aflatoxin，來自受麴菌屬污染的花生、穀類，可造成 TP53 突變）。腫瘤標記為甲型胎兒蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。肝細胞癌容易侵犯門靜脈分支而在肝內擴散。臺灣自新生兒全面接種 B 型肝炎疫苗後，兒童肝細胞癌已明顯減少。兒童最常見的原發性肝臟惡性腫瘤則是肝母細胞瘤（hepatoblastoma）。

(1) 膽結石

膽結石多數沒有症狀，結石卡在膽囊管或總膽管時才出現膽絞痛。併發症包括急性膽囊炎、總膽管結石造成的阻塞性黃疸、上行性膽管炎（發燒、黃疸、右上腹痛的夏柯氏三徵）、膽源性胰臟炎，長期刺激也與膽囊癌相關。

(2) 膽囊炎

• 急性結石性：佔絕大多數，結石阻塞膽囊管後膽汁化學刺激黏膜，再繼發細菌感染；右上腹痛、發燒，墨菲氏徵象（Murphy sign）陽性。
• 急性非結石性：見於重大手術、嚴重外傷、燒傷、敗血症等重症病人，與膽囊缺血及膽汁淤滯有關，易壞疽穿孔。
• 慢性膽囊炎：幾乎都合併結石，膽囊壁纖維化增厚，嚴重鈣化時稱瓷器樣膽囊。

(3) 急性胰臟炎

急性胰臟炎（acute pancreatitis）最常見的兩大原因是膽結石與酒精，其他包括高三酸甘油酯血症、高鈣血症、藥物、外傷、內視鏡逆行性膽胰管攝影術後與腮腺炎病毒感染。核心機轉是胰蛋白酶原在胰臟內被提早活化為胰蛋白酶，進而活化其他消化酵素，造成胰臟自體消化：

• 脂肪壞死：脂肪酶分解脂肪，脂肪酸與鈣結合形成皂化，消耗血鈣而造成低血鈣。
• 出血壞死：彈性蛋白酶破壞血管壁，嚴重者為出血性壞死性胰臟炎，腰側或臍周可見瘀斑。
• 檢驗：血清澱粉酶與脂肪酶上升，脂肪酶的專一性較高。
• 併發症：偽囊腫（pseudocyst，壁由纖維組織構成，沒有上皮內襯）、休克、急性呼吸窘迫症候群、瀰漫性血管內凝血。

(4) 慢性胰臟炎

慢性胰臟炎（chronic pancreatitis）在成人最常見的原因是長期飲酒，反覆發炎使腺泡萎縮、纖維化與胰管鈣化結石。外分泌功能不足造成脂肪痢與脂溶性維生素吸收不良；胰島被破壞後出現糖尿病。

(5) 胰臟癌

胰臟癌絕大多數為胰管腺癌，最常發生在胰頭部。抽菸是最重要的環境危險因子，慢性胰臟炎、糖尿病與家族史也相關；分子變化以 KRAS 突變最常見。胰頭癌壓迫總膽管，造成無痛性阻塞性黃疸，並可摸到腫大而不痛的膽囊（庫瓦西耶氏徵象）；部分病人出現遊走性血栓靜脈炎（Trousseau syndrome）。腫瘤標記 CA 19-9 可協助追蹤。由於早期症狀不明顯、易侵犯周邊神經與血管，診斷時多已無法切除，預後極差。