病理學｜造血與淋巴系統病理

(1) 貧血的定義與分類

貧血（anemia）是血液攜氧能力下降，臨床上以血紅素（hemoglobin, Hb）或血比容低於同性別、同年齡的參考值來判定。可依機轉或紅血球形態分類。

形態分類以平均紅血球體積（mean corpuscular volume, MCV）判斷大小，以平均紅血球血紅素濃度（MCHC）判斷顏色深淺：

(2) 缺鐵性貧血

缺鐵性貧血（iron deficiency anemia）是全世界最常見的貧血。鐵是血紅素的原料，鐵不足時血紅素合成減少，紅血球母細胞會多分裂一次，結果是體積小、血紅素少、中央淡染區擴大，即小球性低色素性貧血。

• 成因：成人最重要的是慢性失血（消化道出血、經血過多）；嬰幼兒與孕婦則因需求增加；鐵主要在十二指腸吸收。
• 檢驗：血清鐵蛋白（ferritin）下降最具代表性；血清鐵下降；總鐵結合能力（TIBC）與攜鐵蛋白（transferrin）上升。
• 形態與症狀：血片可見小而淡的紅血球、大小不一與鉛筆狀細胞；臨床可有匙狀指甲、舌炎、異食癖。

(3) 慢性疾病貧血

慢性發炎或癌症時肝臟製造的鐵調素（hepcidin）增加，把鐵鎖在巨噬細胞內，因此鐵蛋白正常或上升、血清鐵與 TIBC 都下降，這是與缺鐵性貧血鑑別的關鍵。

(4) 地中海型貧血

地中海型貧血（thalassemia）是珠蛋白鏈「量」的合成不足，屬體染色體隱性遺傳，在臺灣、華南與東南亞相當常見。成人主要血紅素 HbA 由兩條 α 鏈與兩條 β 鏈組成，任一種鏈不足時，剩下的鏈過量而沉澱，造成紅血球在骨髓內就被破壞（無效造血）以及周邊溶血。

血片可見小球性低色素紅血球與標靶細胞（target cell），但鐵蛋白正常或偏高，補鐵無效且有害。

(1) 共同病理

維生素 B₁₂ 與葉酸都是合成 DNA 所需的輔因子。缺乏時細胞核的成熟落後於細胞質（核質發育不同步），骨髓中出現體積大、染色質細緻的巨母紅血球（megaloblast），周邊血為大球性貧血。因為所有快速分裂的細胞都受影響，常合併白血球與血小板減少；嗜中性球核分葉過多（5 葉以上）是血片上的早期線索。

(2) 維生素 B₁₂ 的吸收路徑

1. 食物中的 B₁₂ 主要來自動物性食品，在胃中由胃酸與胃蛋白酶釋出。
2. 胃體與胃底的壁細胞分泌內在因子（intrinsic factor），與 B₁₂ 結合。
3. B₁₂－內在因子複合物在迴腸末端被吸收，再由血漿蛋白運送至肝臟儲存。

肝臟儲存量可用數年，因此全胃切除後數年才出現 B₁₂ 缺乏，需終身注射補充。迴腸切除、克隆氏症、長期素食也會造成 B₁₂ 缺乏。

(3) 惡性貧血

• 本質：惡性貧血（pernicious anemia）是自體免疫性萎縮性胃炎，身體產生對抗壁細胞與內在因子的自體抗體，內在因子不足而無法吸收 B₁₂。
• 病理：胃體與胃底黏膜萎縮、壁細胞消失、胃酸缺乏，胃癌風險增加。
• 神經症狀：B₁₂ 缺乏會造成脊髓後柱與側柱脫髓鞘，稱亞急性合併退化，表現為振動覺喪失與步態不穩。

(4) 葉酸缺乏

葉酸儲存量只夠數個月，所以缺乏比 B₁₂ 更快發生。常見原因有攝取不足（酗酒、營養不良）、需求增加（懷孕、溶血性貧血）、藥物干擾（methotrexate、phenytoin、trimethoprim）。葉酸缺乏不會造成神經退化；懷孕初期缺乏則與胎兒神經管缺陷有關。

(1) 溶血的共同表現

紅血球壽命縮短、骨髓代償性增生，導致網狀紅血球增加、間接型膽紅素上升（黃疸）、乳酸去氫酶（LDH）上升、血中結合球蛋白（haptoglobin）下降。依破壞位置分兩類：

(2) 紅血球內在缺陷

① 葡萄糖-6-磷酸去氫酶缺乏症

葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）負責在五碳糖路徑產生 NADPH，維持穀胱甘肽於還原態，以保護紅血球免受氧化傷害。G6PD 缺乏症俗稱蠶豆症，屬 X 染色體性聯隱性遺傳，男性為主，在臺灣相當常見，已列入新生兒篩檢。

• 誘發因子：蠶豆、樟腦丸（萘丸）、磺胺類、primaquine、nitrofurantoin 等氧化性藥物，以及感染。
• Heinz 氏小體：血紅素被氧化後變性沉澱於紅血球內，以超活體染色可見，是 G6PD 缺乏症最具代表性的形態。
• 咬痕細胞：脾臟巨噬細胞「咬掉」含 Heinz 氏小體的部分，留下缺口狀的紅血球（bite cell）。
• 臨床：平時無症狀，接觸誘發因子後急性溶血；新生兒可表現為嚴重黃疸。

② 遺傳性球狀紅血球症

遺傳性球狀紅血球症（hereditary spherocytosis）多為體染色體顯性遺傳，膜骨架蛋白（spectrin、ankyrin 等）缺陷使紅血球失去雙凹形變成球形，無法通過脾臟而被吞噬。特徵為滲透脆性增加、MCHC 上升、脾臟腫大，脾臟切除可改善貧血。

③ 鐮刀型貧血

鐮刀型貧血（sickle cell anemia）為體染色體隱性遺傳，β 珠蛋白第 6 個胺基酸由麩胺酸換成纈胺酸，形成 HbS。HbS 在缺氧、脫水、酸中毒時聚合，使紅血球變成鐮刀形，造成慢性溶血與血管阻塞（疼痛危象、骨與脾梗塞）。反覆脾梗塞使脾臟萎縮（自體脾切除），易受莢膜細菌感染。此病主要見於非洲裔，帶因者對瘧疾有部分保護力。

(3) 紅血球外在因素

① 免疫性溶血性貧血

• 溫型：IgG 抗體，在體溫下作用，最常見；可伴隨全身性紅斑性狼瘡、慢性淋巴性白血病或藥物。
• 冷型：IgM 冷凝集素，低溫時結合並活化補體；常見於肺炎黴漿菌與 EB 病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染後。
• 診斷：直接抗球蛋白試驗（直接 Coombs 試驗）陽性，代表紅血球表面已附著抗體或補體。

② 胎兒紅血球母細胞症

胎兒紅血球母細胞症（erythroblastosis fetalis，新生兒溶血症）的主因是母親與胎兒血型不合，屬第二型過敏反應。典型情況是 RhD 陰性母親懷 RhD 陽性胎兒：第一胎分娩時胎兒紅血球進入母體使其致敏，下一胎時母親的 IgG 抗 D 抗體通過胎盤，破壞胎兒紅血球。

• 病理：胎兒貧血、肝脾髓外造血，周邊血出現大量有核紅血球（紅血球母細胞，即病名由來）；嚴重者心衰竭與全身水腫（胎兒水腫）。
• 新生兒：間接型膽紅素大幅上升，可造成核黃疸。
• 預防：對 Rh 陰性母親於懷孕約 28 週與產後注射抗 D 免疫球蛋白，阻止母體致敏。
• ABO 不合：發生率較高、第一胎即可發生，但通常較輕微，因為抗 A、抗 B 多為不能通過胎盤的 IgM。

③ 微血管病性溶血

紅血球在血管內被切碎，血片出現破碎紅血球（schistocyte），代表疾病為血栓性血小板減少性紫斑症（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP，ADAMTS13 酵素缺乏）、溶血性尿毒症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS，常見於腸道出血性大腸桿菌 O157:H7 志賀毒素）與瀰漫性血管內凝血。這些疾病的血小板是在周邊被消耗，骨髓巨核細胞並不減少。

(1) 再生不良性貧血

再生不良性貧血（aplastic anemia）是多能造血幹細胞受損，骨髓造血細胞大量減少、被脂肪取代（低細胞性骨髓），周邊血呈全血球減少：貧血、白血球減少（感染）、血小板減少（出血）。因為產生血小板的巨核細胞也一起減少，所以它是「骨髓巨核細胞減少型」血小板低下的代表。

• 原因：多數為特發性，機轉多為 T 細胞媒介的自體免疫攻擊幹細胞；其次為藥物與化學物（chloramphenicol、抗癌藥、苯）、游離輻射、病毒（非 A 非 B 非 C 型肝炎後）、先天性范可尼氏貧血。
• 特點：網狀紅血球減少；通常沒有脾臟腫大。

(2) 紅血球增多症

相對性紅血球增多是脫水造成血漿量減少；續發性來自慢性缺氧（高海拔、慢性阻塞性肺病、發紺型先天性心臟病）或腫瘤異位分泌（腎細胞癌），紅血球生成素上升；真性紅血球增多症是骨髓增生性腫瘤，多數有 JAK2 突變，紅血球生成素反而下降，常合併脾臟腫大與血栓。

(3) 白血球的反應性變化

EB 病毒造成的傳染性單核球增多症，血中出現的是非典型淋巴球（反應性 CD8 T 細胞），屬淋巴球增多而不是嗜酸性白血球（又稱嗜伊紅性白血球）增多。

(1) 依止血環節分類

止血靠血管、血小板與凝血因子三者配合，出血病症（bleeding disorder）因此分三類。血管與血小板異常多為皮膚黏膜的點狀出血與紫斑；凝血因子異常多為關節腔出血、肌肉血腫等深部出血。

• PT：反映外在與共同路徑（第 VII 因子），監測 warfarin。
• aPTT：反映內在與共同路徑（第 VIII、IX、XI、XII 因子），監測 heparin。

(2) 血友病

血友病幾乎都是男性發病、女性帶因。典型表現為反覆關節腔出血導致關節變形、肌肉血腫、外傷或手術後延遲性出血；檢驗為aPTT 延長，PT、血小板數與出血時間正常。兩型臨床無法區分，需測定因子活性；治療為補充相應的凝血因子。

(3) 類血友病

類血友病（von Willebrand disease, vWD）是最常見的遺傳性出血疾病，多為體染色體顯性遺傳，男女皆可發病。類血友病因子（von Willebrand factor, vWF）有兩個功能：讓血小板黏附於受傷的血管內皮下膠原，以及攜帶並穩定第八因子。因此病人同時有血小板黏附障礙（出血時間延長）與輕度第八因子下降（aPTT 可延長），臨床以黏膜出血、經血過多為主。

(4) 後天性凝血異常

• 維生素 K 缺乏：第 II、VII、IX、X 因子與蛋白 C、S 需靠維生素 K 進行 γ-羧化才有功能；新生兒、長期抗生素、阻塞性黃疸會造成缺乏，warfarin 則拮抗其作用，PT 先延長。
• 肝硬化：肝臟是多數凝血因子的合成場所，肝硬化時合成減少，加上脾功能亢進使血小板下降，出血傾向明顯。
• 瀰漫性血管內凝血：瀰漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）由敗血症、產科併發症（胎盤早期剝離、羊水栓塞）、癌症、嚴重創傷等引發，全身微血栓形成並消耗血小板與凝血因子，同時纖維蛋白溶解亢進，結果是血栓與出血並存；檢驗為血小板下降、PT 與 aPTT 延長、纖維蛋白原下降、D-dimer 上升。

(5) 免疫性血小板減少性紫斑症

免疫性血小板減少性紫斑症（immune thrombocytopenic purpura, ITP）是 IgG 自體抗體附著於血小板（多針對膜醣蛋白 IIb/IIIa），被脾臟巨噬細胞吞噬破壞。兒童型多為病毒感染後急性發作、常自行緩解；成人型多為慢性，好發於年輕女性。骨髓巨核細胞正常或增加，脾臟通常不腫大；難治者可行脾臟切除。

(1) 分類原則

白血病（leukemia）是造血細胞的惡性腫瘤，起源於骨髓並進入周邊血液。依細胞成熟度分為急性（不成熟的母細胞為主，病程快）與慢性（較成熟的細胞為主，病程慢）；依細胞系分為淋巴性與骨髓性，共四大類。急性白血病的母細胞占據骨髓，排擠正常造血，所以會出現骨髓功能抑制的三大症狀：貧血（疲倦、蒼白）、嗜中性球減少（感染、發燒）、血小板減少（出血、瘀斑）。

(2) 急性淋巴母細胞性白血病

• 細胞來源：由不成熟的前驅 B 或 T 淋巴母細胞構成，其中B 細胞型占絕大多數；T 細胞型較少，好發於青少年男性，常以胸腺所在的縱膈腔腫塊表現。
• 標記：多數母細胞表現末端去氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT），這是不成熟淋巴球的標記。
• 染色體：大部分病人有染色體數目或結構異常。超二倍體（hyperdiploidy）與 t(12;21) 預後較佳；t(9;22) 費城染色體（產生 BCR-ABL 酪胺酸激酶）在成人較多、預後較差。
• 預後：兒童治癒率高，成人的預後明顯比兒童差。

(3) 急性骨髓性白血病

由骨髓系母細胞構成，細胞質可見粉紅色桿狀的 Auer 氏小體。其中急性前骨髓細胞性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）帶有 t(15;17)，形成 PML-RARA 融合基因，易併發 DIC，可用全反式維生素 A 酸（all-trans retinoic acid）促使腫瘤細胞分化。

(4) 慢性骨髓性白血病

慢性骨髓性白血病屬骨髓增生性腫瘤，特徵是第 9 與第 22 號染色體互相轉位，縮短的第 22 號染色體稱為費城染色體（Philadelphia chromosome）。轉位使 22 號的 BCR 與 9 號的 ABL 融合，產生持續活化的 BCR-ABL 酪胺酸激酶。

• 血液表現：白血球極度增加，可見各成熟階段的顆粒球，嗜鹼性球增加。
• 臨床：脾臟可極度腫大；慢性期經數年後可轉為加速期與急性轉化（母細胞危象）。
• 治療：酪胺酸激酶抑制劑 imatinib。

(5) 慢性淋巴性白血病

由小而成熟的 B 細胞構成，CD5 陽性，血片可見塗抹細胞（smudge cell）；侵犯淋巴結為主時稱為小淋巴球性淋巴瘤，兩者是同一疾病。病程緩慢，常合併低丙種球蛋白血症與自體免疫溶血。

(1) 何杰金氏淋巴瘤

何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）的診斷靠找到瑞德－史登堡氏細胞（Reed-Sternberg cell, RS 細胞）：體積大、雙核或雙葉核，各有一個大而明顯的嗜酸性核仁，形如「貓頭鷹眼」。RS 細胞源自生發中心 B 細胞，典型免疫表現為 CD15 與 CD30 陽性、CD45 陰性。

• 組織特點：RS 細胞只占腫瘤的少數，周圍是大量反應性的淋巴球、嗜酸性白血球、漿細胞與組織球。
• 臨床：多以頸部或縱膈腔無痛性淋巴結腫大起病，按相鄰淋巴結群連續擴散，故分期對治療很重要；年齡呈雙峰分布；可有 B 症狀（發燒、夜間盜汗、體重減輕）。
• 亞型：結節硬化型最常見，好發年輕女性與縱膈腔；混合細胞型與 EB 病毒關係最密切；淋巴球缺乏型預後最差。

(2) 非何杰金氏淋巴瘤總覽

非何杰金氏淋巴瘤以B 細胞來源占大多數，常以跳躍方式擴散、較常侵犯淋巴結外部位。其中瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常見的惡性淋巴瘤。各類型的辨識靠細胞來源與特徵染色體轉位：

(3) 胃的 MALT 淋巴瘤

正常胃黏膜幾乎沒有淋巴濾泡，幽門螺旋桿菌引起慢性胃炎後才誘發黏膜相關淋巴組織，持續的抗原刺激使 B 細胞單株增生而成淋巴瘤。顯微鏡下腫瘤 B 細胞侵入胃腺上皮，形成淋巴上皮病灶（lymphoepithelial lesion）。早期病灶在根除幽門螺旋桿菌後可消退；帶 t(11;18) 者對除菌治療反應差。

(4) 多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（multiple myeloma）是漿細胞的惡性腫瘤，屬終末分化的 B 細胞腫瘤，好發於老年人，於骨髓內多處增生，分泌單株免疫球蛋白（M 蛋白，以 IgG 最多，其次 IgA）。

• 骨骼：腫瘤細胞活化蝕骨細胞，造成溶骨性病灶（頭顱骨「打洞狀」缺損）、骨痛、病理性骨折與高血鈣。
• 腎臟：游離輕鏈由尿中排出，稱本瓊氏蛋白（Bence Jones protein），在腎小管形成管型而傷害腎臟。
• 血液：貧血、紅血球錢串狀排列；正常抗體減少而易感染。
• 診斷：血清與尿液蛋白電泳出現 M 峰，骨髓漿細胞增加。

(5) 淋巴結與脾臟病變

① 淋巴結腫大

• 反應性增生：感染時腫大，常有壓痛、質軟、可移動；病毒感染以副皮質區 T 細胞增生為主。
• 肉芽腫性：結核造成乾酪性肉芽腫。
• 腫瘤：淋巴瘤多為無痛、橡皮樣腫大；轉移癌多硬而固定。

② 脾臟腫大與脾功能

脾臟腫大的原因有鬱血（門脈高壓）、感染（傳染性單核球增多症、瘧疾）、血液疾病（溶血性貧血、CML、淋巴瘤）與儲積病（高雪氏症）。

脾臟過大時過度扣留與破壞血球，造成貧血、白血球與血小板減少，稱脾功能亢進。傳染性單核球增多症的腫大脾臟易因外傷破裂。脾臟切除後對肺炎鏈球菌等有莢膜細菌的抵抗力下降，可能發生猛爆性敗血症，需接種相關疫苗；血片可見 Howell-Jolly 小體。