病理學｜發炎反應

(1) 什麼是發炎

發炎（inflammation）是血管化組織對感染或組織傷害的保護性反應。目的是把白血球與血漿蛋白質送到受傷處，清除致病原與壞死組織，並啟動修復。發炎本身是防禦，但反應過度或無法終止時，也會造成組織傷害，例如過敏反應與自體免疫疾病。

• 引發原因：感染（細菌、病毒、黴菌、寄生蟲）、組織壞死（缺血、外傷、燒傷、化學物）、異物、免疫反應。
• 辨識系統：巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞以類鐸受體（toll-like receptor, TLR）辨認微生物分子，以發炎體（inflammasome）感受壞死細胞釋出的物質，進而分泌細胞激素啟動發炎。
• 五個步驟：辨識傷害因子 → 招募白血球 → 清除因子 → 調控與終止反應 → 修復。

(2) 主要徵象

前四項由 Celsus 提出，功能喪失由 Virchow 補充，合稱發炎的五大徵象。

(3) 急性與慢性發炎的比較

(1) 血管口徑與血流的改變

1. 短暫的小動脈收縮（數秒，臨床意義小）。
2. 小動脈擴張，微血管床開放，血流增加，出現紅與熱。主要媒介物是組織胺（histamine）與一氧化氮（nitric oxide, NO），前列腺素也參與。
3. 血管通透性增加，富含蛋白質的液體流出，血液變濃稠、流速變慢，稱為血流停滯（stasis）。
4. 血流變慢後，白血球從血流中央移向血管壁，為後續外滲做準備。

(2) 血管通透性增加的機轉

• 內皮細胞收縮：最常見。組織胺、緩激肽、白三烯素等作用後，小靜脈（venule）內皮細胞收縮，細胞間出現縫隙。發生快、時間短（15~30 分鐘），稱為立即短暫反應。
• 內皮細胞直接傷害：燒傷、毒素、嚴重感染使內皮壞死脫落，小動脈、微血管、小靜脈都受影響，漏出可持續很久。
• 白血球媒介傷害：附著的白血球釋出酵素與活性氧，傷害內皮。
• 穿胞作用增加：如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）促使液體經內皮細胞內通道運輸。
• 新生血管滲漏：修復期新生的微血管內皮接合尚未成熟，容易滲漏。

(3) 滲出液與漏出液

(1) 白血球外滲的步驟

白血球從血管腔移到組織的過程稱為外滲（extravasation）。考試最常問「最先發生的步驟」與「步驟順序」，必須背熟以下順序：

(2) 趨化物質

• 外源性：細菌產物，例如含 N-甲醯甲硫胺酸的胜肽及部分細菌脂質。
• 內源性：補體 C5a、白三烯素 B4（leukotriene B4, LTB4）、趨化素（chemokine）如介白素-8（interleukin-8, IL-8）。

(3) 浸潤細胞隨時間更替

• 6~24 小時：嗜中性球為主。數量多、反應快、壽命短，到達後很快凋亡。
• 24~48 小時：單核球進入組織分化為巨噬細胞，壽命長、可增殖，逐漸取代嗜中性球。
• 例外：病毒感染以淋巴球為主；過敏與寄生蟲感染以嗜酸性白血球為主；綠膿桿菌感染可持續數天以嗜中性球為主。

(4) 嗜中性球的特徵

嗜中性球是急性發炎的主角：細胞核分 3~5 葉，細胞質含特殊顆粒與嗜天青顆粒（含髓過氧化酶），由骨髓大量製造，在血中只停留數小時。它不是慢性發炎的典型浸潤細胞；慢性病灶若同時見大量嗜中性球，代表急性發作或持續化膿。

(5) 吞噬作用與殺菌

1. 辨識與附著：調理素（opsonin）包覆微生物後較易被吞噬。主要調理素為 IgG（與 Fc 受體結合）、補體 C3b、甘露糖結合凝集素。
2. 吞入：偽足包圍形成吞噬小體，再與溶小體融合成吞噬溶小體。
3. 殺菌與分解：
   • 依賴氧：NADPH 氧化酶產生超氧陰離子，耗氧量急增，稱為呼吸爆發（respiratory burst）；再轉為過氧化氫，經髓過氧化酶（myeloperoxidase, MPO）與氯離子作用生成次氯酸（HOCl），殺菌力最強。
   • 不依賴氧：溶菌酶、防禦素、乳鐵蛋白、嗜酸性白血球的主要鹼性蛋白。

先天缺乏 NADPH 氧化酶者無法產生呼吸爆發，稱為慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease），反覆發生細菌與黴菌感染（見免疫病理單元）。

化學媒介物依來源分成兩大類：細胞衍生（預先儲存於顆粒中，或受刺激時才新合成）與血漿蛋白衍生（平時以不活化前驅物存在於血漿，主要由肝臟製造）。考題最常問「某媒介物屬於那一類」與「來源細胞」。

(1) 血管活性胺

血管活性胺（vasoactive amine）包括組織胺與血清素，因為預先儲存在顆粒中，是發炎最早釋出的媒介物。

• 組織胺：主要來自肥大細胞（mast cell），其次為嗜鹼性球與血小板。物理傷害、IgE 交聯、補體 C3a 與 C5a（過敏毒素）、細胞激素都能使肥大細胞去顆粒。經 H1 受體造成小動脈擴張與小靜脈通透性增加，是立即短暫反應的主要媒介物。
• 血清素：又稱 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）。人體主要存於血小板與腸道的嗜鉻細胞，血小板凝集時釋出。可增加血管通透性，在人類也有明顯的血管收縮作用；在發炎中的重要性不如組織胺，但分類上與組織胺同屬血管活性胺。

(2) 花生四烯酸代謝物

細胞受刺激時，磷脂酶 A2 將細胞膜磷脂質分解出花生四烯酸（arachidonic acid），再經兩條路徑產生媒介物。這些物質是受刺激後才新合成的脂質媒介物。

• NSAIDs：非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）如 aspirin、ibuprofen 抑制環氧化酶，減少前列腺素與血栓素，因此能退燒、止痛、抗發炎。
• 類固醇：糖皮質類固醇抑制磷脂酶 A2 的作用，並減少 COX-2 與多種細胞激素的基因表現，兩條路徑都被壓抑。

(3) 其他細胞衍生媒介物

• PAF：血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF）也是膜磷脂質衍生物，可使血小板凝集、支氣管收縮、增加血管通透性。
• 細胞激素：腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）與介白素-1（interleukin-1, IL-1）主要由活化的巨噬細胞分泌，作用是活化內皮細胞表現黏附分子、引起發燒與急性期反應；IL-6 促進肝臟製造急性期蛋白。
• 一氧化氮：由內皮細胞與巨噬細胞的一氧化氮合成酶產生，使平滑肌舒張、血管擴張，也能殺菌。
• 溶小體酵素與活性氧：白血球釋出，可殺菌，但外漏時會傷害正常組織。

(4) 血漿蛋白衍生的媒介物

這幾個系統互相串連：血漿中的第十二凝血因子（Hageman factor）與受損組織接觸後被活化，同時啟動激肽、凝血與纖維蛋白溶解系統。緩激肽由激肽釋放酶切割血漿中的高分子量激肽原而產生，很快被激肽酶分解，因此作用短暫。

(1) 依滲出物區分的形態

同樣是急性發炎，滲出物的成分取決於血管傷害程度與致病原種類。判斷題型時，先問「滲出物主要是什麼」。

• 膿瘍（abscess）：組織內局部化膿，中央為壞死與膿，周圍有嗜中性球，外圍逐漸形成纖維組織囊壁。
• 膿胸（empyema）：膿液積聚於既有的體腔，最常指胸膜腔。
• 蜂窩組織炎：蜂窩組織炎（cellulitis）是化膿性發炎沿結締組織瀰漫擴散，邊界不清，常見於鏈球菌感染。

(2) 潰瘍

潰瘍（ulcer）是器官或組織表面因發炎而壞死、脫落所形成的局部缺損，常見於消化道黏膜（如消化性潰瘍）與下肢皮膚（循環不良的潰瘍）。急性期潰瘍底部有纖維素性與化膿性滲出物；慢性潰瘍底部則有肉芽組織與纖維化，周圍有淋巴球、巨噬細胞浸潤。

(3) 急性發炎的結局

• 完全消退：完全消退（resolution）發生於傷害輕、時間短、組織能再生時，媒介物分解、嗜中性球凋亡、巨噬細胞清除碎屑與水腫液經淋巴回收，組織恢復原狀。
• 纖維化癒合：組織破壞大、細胞無法再生，或纖維蛋白滲出太多無法清除時，由肉芽組織取代，形成瘢痕（見細胞傷害、適應與修復單元）。
• 形成膿瘍：化膿性細菌或黴菌感染時，局部化膿並被包圍。
• 轉為慢性：傷害因子持續存在或干擾正常癒合。

(1) 慢性發炎的原因與特徵

• 持續感染：不易清除的微生物，如結核分枝桿菌、梅毒螺旋體、部分病毒與黴菌，引起延遲型過敏反應。
• 免疫媒介疾病：自體免疫疾病（類風濕性關節炎、發炎性腸病）、過敏疾病（氣喘）。
• 長期暴露：無法分解的外來物（矽塵），或內源性物質（血中脂質造成動脈粥狀硬化）。

慢性發炎的組織學三大特徵：單核細胞浸潤（巨噬細胞、淋巴球、漿細胞）、組織破壞、修復嘗試（血管新生與纖維化）。發炎與修復同時進行，是與急性發炎最大的不同。

(2) 參與的細胞

(3) 肉芽腫性發炎

肉芽腫性發炎（granulomatous inflammation）是慢性發炎的特殊型，特徵是活化的巨噬細胞聚集成小結節，即肉芽腫（granuloma），用以包圍難以清除的致病原或異物。免疫性肉芽腫（如結核病）的形成主要靠 Th1 細胞分泌干擾素-γ 活化巨噬細胞，屬第四型過敏反應的表現；異物肉芽腫則是巨噬細胞包圍無法吞噬的異物，不需要特定的 T 細胞反應。

• 上皮樣細胞：上皮樣細胞（epithelioid cell）是活化的巨噬細胞，細胞質豐富呈粉紅色，外形像上皮細胞。
• 多核巨細胞：由上皮樣細胞融合而成。蘭格罕氏巨細胞（Langhans giant cell）的細胞核排列在周邊呈馬蹄形，常見於結核病；異物型巨細胞的細胞核散亂分布。
• 周邊細胞：外圍有淋巴球環繞，較舊的病灶外層可有纖維母細胞與結締組織。
• 乾酪樣壞死：乾酪樣壞死（caseous necrosis）是結核病肉芽腫中央的典型壞死，肉眼呈乳酪狀（見細胞傷害、適應與修復單元）。

發炎產生的細胞激素進入血液後，引起急性期反應（acute-phase response），主要由 TNF、IL-1、IL-6 媒介。

(1) 發燒

細菌產物（如內毒素）刺激白血球釋出 IL-1 與 TNF，這些內生性致熱原使下視丘血管周邊細胞增加環氧化酶，產生前列腺素 E2，把下視丘的體溫設定點調高，於是交感神經使皮膚血管收縮、產熱增加而發燒。aspirin 與 NSAIDs 抑制前列腺素合成，因此能退燒。

(2) 急性期蛋白

• 來源：主要由肝臟在 IL-6 刺激下大量製造。
• CRP：C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）可結合微生物細胞壁，具調理作用並活化補體，是臨床常用的發炎指標。
• 纖維蛋白原：使紅血球容易疊成錢串狀，因此紅血球沉降速率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）上升。
• 血清類澱粉蛋白 A：長期慢性發炎時可沉積於組織，造成續發性類澱粉沉積症。
• 鐵調素：鐵調素（hepcidin）使鐵無法釋出利用，是慢性病貧血的原因之一。

(3) 白血球增多與其他反應

• 細菌感染：嗜中性球增多，骨髓釋出較不成熟的帶狀嗜中性球，稱為左移。
• 病毒感染：淋巴球增多；但部分病毒感染、傷寒與立克次體感染反而使白血球減少。
• 氣喘、過敏與寄生蟲：嗜酸性白血球增多。
• 其他表現：心跳與血壓上升、寒顫、食慾不振、嗜睡、全身不適。
• 敗血性休克：嚴重感染時大量 TNF 與 IL-1 進入循環，造成全身血管擴張與低血壓、瀰漫性血管內凝血與代謝異常等（見體液與血行動力異常單元）。