病理學｜細胞傷害、適應與修復

(1) 細胞對刺激的反應光譜

正常細胞維持在穩定狀態（homeostasis）。刺激溫和而持續時，細胞改變大小、數目或型態以求存活，稱為適應（adaptation）；刺激超過適應能力時發生細胞傷害（cell injury），輕者可逆，刺激持續或過強則進入不可逆傷害，最後細胞死亡。

(2) 常見原因

• 缺氧：最常見的原因。缺血（ischemia）因同時斷絕氧氣與養分、又無法帶走代謝廢物，傷害比單純低血氧更快更重。
• 物理因素：外傷、極端溫度、輻射、電擊、氣壓劇變。
• 化學與藥物：酒精、四氯化碳、重金屬、過量藥物（如 acetaminophen 傷肝）。
• 感染：病毒、細菌、黴菌、寄生蟲的直接破壞或毒素。
• 免疫反應：自體免疫與過敏反應造成的組織傷害。
• 遺傳與營養：酵素缺陷、蛋白質熱量不足、維生素缺乏，以及營養過剩（肥胖、高脂）。

(3) 主要機轉

細胞的抗氧化防禦包括超氧岐化酶（superoxide dismutase, SOD）、過氧化氫酶（catalase）、麩胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase），以及維生素 E、維生素 C 等抗氧化物。

(1) 可逆性傷害的兩大型態

• 細胞腫脹：又稱水腫性變性（hydropic change），是最早、最常見的可逆變化；光學顯微鏡下細胞質淡染、出現小空泡。
• 脂肪變性：脂肪變性（fatty change, steatosis）指三酸甘油酯在細胞質形成脂肪空泡，最常見於肝臟（酒精、肥胖、糖尿病、蛋白質營養不良、毒物），心肌、腎臟也可見。去除病因後可以恢復，屬可逆性傷害。

(2) 可逆性傷害的超微結構變化

• 細胞膜起泡（blebbing）、微絨毛變鈍或消失。
• 粒線體腫脹，內有小型無定形緻密物。
• 內質網擴張、核糖體脫落；可見由受損膜捲成的髓鞘樣結構（myelin figure）。
• 細胞核染色質輕度凝集，但核膜仍完整。

(3) 不可逆的分界點

判斷是否越過「不歸點」，看兩件事：粒線體功能無法恢復（粒線體內出現大型絮狀緻密物），以及細胞膜嚴重受損。一旦溶小體膜破裂，水解酵素外漏，開始自我消化細胞內容物，細胞必然死亡。

(1) 壞死的細胞核變化

壞死（necrosis）時細胞質因蛋白質變性而更嗜酸性（伊紅染色更紅），細胞核依序出現三種變化：

1. 細胞核濃縮：英文為 pyknosis，核縮小、染色變深，是最早出現的核變化。
2. 細胞核碎裂：英文為 karyorrhexis，濃縮的核破成碎片。
3. 細胞核溶解：英文為 karyolysis，核酸被 DNA 酶分解，核染色逐漸消失。

壞死組織的變化需要時間才看得出來：心肌梗塞若在數小時內死亡，光學顯微鏡下可能還看不到明顯壞死，但血清酵素已開始上升。

(2) 壞死的型態

腦組織富含脂質、結締組織支架很少，又有大量溶小體酵素，因此腦梗塞是缺血卻表現為液化性壞死的例外。壞死物被巨噬細胞（腦內為微膠細胞）清除後，數週至數月留下充滿液體的囊狀空腔，影像上呈囊腫狀病灶。

(3) 凋亡

凋亡（apoptosis）是由基因調控、需要能量的程序性細胞死亡，執行者是凋亡蛋白酶（caspase）。

• 內在路徑：DNA 損傷、生長因子撤除等使 Bcl-2 家族失衡，粒線體釋出細胞色素 c，活化 caspase-9；又稱粒線體路徑，是最常見的路徑。
• 外在路徑：Fas 與 Fas 配體、腫瘤壞死因子受體等死亡受體結合後活化 caspase-8。
• 型態變化：細胞皺縮、細胞質更緻密、染色質凝集在核膜下、細胞膜出芽形成凋亡小體（apoptotic body），隨即被巨噬細胞吞噬。
• 不引起發炎：細胞膜保持完整，內容物不外漏，凋亡細胞表面翻出磷脂醯絲胺酸（phosphatidylserine）作為「吃我」訊號，被安靜清除。

(4) 壞死與凋亡比較

(1) 四種適應性變化

(2) 肥大與增生

• 心肌細胞與骨骼肌細胞幾乎不再分裂，負荷增加時只能肥大。
• 能分裂的細胞（上皮、肝細胞）常以增生加上肥大共同反應，懷孕子宮就是兩者並存的例子。
• 病理性增生本身不是癌，但持續增生的組織較易發生惡性變化，例如子宮內膜增生與子宮內膜癌的關聯。

(3) 萎縮

萎縮是細胞為了在低需求、低供應狀態下存活而縮小，機轉是蛋白質合成減少、分解增加（泛素—蛋白酶體系統），並以自噬（autophagy）消化自身胞器。

• 廢用性萎縮：骨折以石膏固定、長期臥床，肢體肌肉失去活動負荷，肌纖維變細、肌肉量減少；恢復活動後可逆轉。
• 去神經萎縮：周邊神經損傷或小兒麻痺後，失去神經支配的骨骼肌萎縮。
• 其他：動脈粥狀硬化使腦部血流減少的萎縮；腫瘤壓迫鄰近組織；腦下腺功能低下時其標的內分泌腺萎縮；老化時腦與心臟萎縮。
• 萎縮細胞的自噬殘體中常含脂褐質，大量堆積時器官呈褐色，稱為褐色萎縮（brown atrophy），常見於老年人的心臟與肝臟。

(4) 化生

• 鱗狀化生：最常見。抽菸刺激使呼吸道纖毛柱狀上皮變成較耐磨的鱗狀上皮，但失去分泌黏液與纖毛清除功能；維生素 A 缺乏也可引起。
• 柱狀化生：慢性胃食道逆流使食道下段的鱗狀上皮被含杯狀細胞的腸型柱狀上皮取代，稱為巴雷氏食道（Barrett esophagus），是食道腺癌的危險因子。
• 結締組織化生：受傷後的肌肉內出現骨組織，例如骨化性肌炎（myositis ossificans）。
• 化生是可逆的；但刺激持續時，化生上皮可能進一步出現異生（dysplasia）而走向癌化，相關內容見腫瘤與遺傳疾病單元。

(1) 細胞內堆積

(2) 脂褐質

脂褐質（lipofuscin）是胞器膜等細胞內膜的脂質過氧化後不能分解的殘餘物，在細胞核周圍呈金黃褐色顆粒，被稱為「消耗性色素」。它代表過去自由基傷害的痕跡，本身不損害細胞功能。最常出現在老化或萎縮的心肌細胞、肝細胞與神經元；增生的脂肪細胞、肥大的肌肉細胞並不以脂褐質沉積為特徵，動脈粥狀硬化的泡沫細胞內則是膽固醇。

(3) 病理性鈣化

(4) 細胞老化

• 端粒（telomere）隨每次分裂縮短，達到臨界長度後細胞停止分裂，稱為複製性老化。
• DNA 損傷累積、修復能力下降，以及錯誤摺疊蛋白質清除變差。
• 自由基長期傷害，表現為脂褐質增加；組織再生與傷口癒合能力也隨年齡降低。

(1) 細胞的再生能力

組織若只有細胞流失而結締組織支架完整，可由同種細胞再生而恢復原貌；支架被破壞或細胞屬於永久細胞時，只能以纖維組織取代，形成疤痕。心肌梗塞與腦梗塞後無法恢復原有細胞，就是這個原因。

(2) 傷口癒合的過程

1. 止血與發炎期：血塊封住傷口並提供支架；約 24 小時內嗜中性球浸潤，約 3 天後以巨噬細胞為主，負責清除壞死物並分泌生長因子。
2. 增生期：約 3～5 天開始形成肉芽組織，表皮細胞從邊緣向內移行覆蓋。
3. 成熟與重塑期：膠原蛋白由第三型逐漸換成第一型並重新排列，血管減少，肉芽組織轉為蒼白的疤痕，傷口強度持續增加。

(3) 肉芽組織

肉芽組織（granulation tissue）是修復的標誌，外觀呈粉紅、柔軟、顆粒狀，容易出血。組成包括：

• 新生微血管：血管新生（angiogenesis），主要由血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）驅動。
• 纖維母細胞：受轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等刺激，增生並分泌膠原蛋白。
• 巨噬細胞：推動修復的核心細胞，周圍是水腫、疏鬆的細胞外基質。
• 肌纖維母細胞：具收縮能力，使傷口收縮。

肉芽組織不是肉芽腫；肉芽腫（granuloma）是慢性發炎的一種型態，詳見發炎反應單元。

(4) 第一期癒合與第二期癒合

縫合傷口在拆線時（約 1 週）強度只有正常皮膚的一成左右，之後逐漸增加，約 3 個月時可達正常的 70～80%，之後大致不再增加，因此疤痕永遠不如原組織強韌。

(5) 延遲傷口癒合的因素

(6) 異常修復

• 肥厚性疤痕：膠原蛋白過多，但侷限在原傷口範圍內，可隨時間改善。
• 蟹足腫：蟹足腫（keloid）的疤痕組織超出原傷口範圍，有家族傾向，切除後易復發。
• 過度肉芽組織：肉芽組織凸出皮面，阻礙表皮覆蓋。
• 攣縮與裂開：大面積燒傷後的攣縮可限制關節活動；腹部手術傷口受腹壓影響可能裂開。