生理學｜生殖生理

(1) 下視丘—腦下腺—性腺軸

• 下視丘以脈衝方式分泌促性腺素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH），經下視丘—腦下腺門脈系統到達腦下腺前葉。
• 腦下腺前葉分泌兩種性腺促素（gonadotropins）：濾泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）與黃體生成素（luteinizing hormone, LH）。
• 性腺受 FSH、LH 刺激，產生配子與性類固醇，性類固醇再回饋抑制下視丘與腦下腺。

FSH、LH、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）與人類絨毛膜性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）都是糖蛋白激素（glycoprotein hormone），由 α、β 兩條次單元組成；四者 α 次單元相同，β 次單元決定專一性。GnRH 是下視丘的十肽，本身不是性腺促素。

(2) 性類固醇的合成

性類固醇都由膽固醇合成：膽固醇進入粒線體後，由膽固醇碳鏈裂解酶（cholesterol desmolase）切成孕烯醇酮（pregnenolone），再經黃體素、雄性素等中間產物轉換。

芳香環轉化酶把雄性素轉成雌激素，是決定女性第二性徵發育的關鍵酵素；停經後女性的雌激素主要來自脂肪組織的芳香化。

(3) 運輸與作用方式

• 血漿中：睪固酮與雌二醇主要與肝臟製造的性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）及白蛋白結合，游離態才具活性。
• 睪丸內：賽氏細胞分泌雄性素結合蛋白（androgen-binding protein, ABP），把睪固酮留在曲細精管腔，維持精子生成所需的高局部濃度。
• 作用方式：性類固醇脂溶性，與細胞內受體結合、調控基因轉錄，作用較慢而持久。

(1) 萊氏細胞與賽氏細胞

GnRH 刺激腦下腺釋出 LH，LH 再刺激萊氏細胞，因此 GnRH 對萊氏細胞是間接作用。FSH 的標的是曲細精管內的賽氏細胞，不直接促進睪固酮合成。

(2) 回饋調節

• 睪固酮負回饋抑制下視丘 GnRH 與腦下腺 LH。
• 抑制素由賽氏細胞分泌，選擇性負回饋抑制腦下腺 FSH。
• 去勢：雙側睪丸切除後睪固酮與抑制素消失，負回饋解除，血中 LH 與 FSH 上升；青春期前切除則不會出現聲音低沉、毛髮增生等男性化。

(3) 精子生成與成熟

1. 精原細胞（spermatogonium）經有絲分裂增生，部分成為初級精母細胞。
2. 初級精母細胞完成第一次減數分裂成次級精母細胞，再完成第二次減數分裂成精細胞（spermatid）。
3. 精細胞經精子形成（spermiogenesis）變態為精子，釋入曲細精管腔；人類全程約需 2 個多月。

• 必要條件：FSH（經賽氏細胞）與高濃度睪固酮缺一不可；陰囊溫度比體核心低約 2℃，溫度過高會損害精子生成。
• 染色體：精子為單套，含 23 條染色體（22 條體染色體＋X 或 Y），不是 23 對。
• 成熟：剛離開睪丸的精子不會游動，在副睪（epididymis）中成熟並獲得運動能力，主要儲存於副睪尾部與輸精管，不是儲精囊。
• 獲能：進入女性生殖道後才完成獲能作用（capacitation），具備受精能力。

(4) 精液與男性不孕

精液由精子與副性腺分泌物組成：儲精囊提供大部分體積，含果糖與前列腺素；前列腺液含檸檬酸、酸性磷酸酶等。混合後精液 pH 約 7.2～8.0，屬弱鹼性，可中和陰道酸性環境，所以 pH 7.3～7.5 是正常的。

精子濃度過低（世界衛生組織參考下限約 15×10⁶/mL）、活動精子比例過低、型態異常過多，或 FSH 不足、精索靜脈曲張使陰囊溫度上升，都是男性不孕的原因。

(5) 勃起與雄性素的全身作用

性刺激經副交感神經使陰莖血管內皮與神經末梢釋放一氧化氮（nitric oxide, NO），NO 活化鳥苷酸環化酶，使平滑肌內環鳥苷酸（cGMP）上升，海綿體平滑肌與小動脈舒張、充血而勃起。cGMP 由第五型磷酸二酯酶（PDE5）分解，sildenafil 抑制 PDE5、維持高 cGMP 而治療勃起障礙。射精則以交感神經為主。

• 男性化：青春期睪固酮使聲音低沉、肌肉與骨骼增大、體毛增生，並刺激紅血球生成。
• 血脂：雄性素使 LDL 上升、HDL 下降，雌激素作用相反；這是男性心血管疾病多於停經前女性的主要原因之一。

(1) 從基因型到表現型

1. 性腺：Y 染色體上的 SRY 基因使未分化性腺發育為睪丸；沒有 SRY 則發育為卵巢。
2. 內生殖管：賽氏細胞的 AMH 使穆勒氏管（Müllerian duct）退化，故男性沒有子宮與輸卵管；睪固酮使渥爾夫氏管（Wolffian duct）發育為副睪、輸精管、儲精囊。
3. 外生殖器：睪固酮在局部經 5α 還原酶轉成雙氫睪固酮（DHT），由 DHT 直接促使陰莖、陰囊與前列腺形成；缺乏雄性素作用時外生殖器發育為女性型。

胎兒睪丸在妊娠早中期受胎盤 hCG 刺激大量分泌睪固酮，胎盤也大量製造雌激素與黃體素，因此胚胎期性激素濃度明顯高於青春期前；出生後性腺軸進入休眠，到青春期 GnRH 脈衝恢復，性腺才重新活躍。

(2) 雄性素不敏感症候群

雄性素不敏感症候群（androgen insensitivity syndrome, AIS）患者為 46,XY，有睪丸，但雄性素受體缺陷：

• 無子宮：SRY 與 AMH 正常，穆勒氏管退化，所以沒有子宮與子宮頸，表現為原發性無月經；這與受體缺陷無關。
• 外觀為女性：外生殖器對 DHT 無反應而呈女性型；睪固酮經芳香化成雌激素，乳房可發育，但陰毛、腋毛稀少。
• 睪固酮上升：下視丘與腦下腺同樣缺乏雄性素受體，感受不到睪固酮的負回饋，LH 持續偏高，刺激萊氏細胞使睪固酮上升。這是缺乏受體直接造成的結果。

(3) 巴氏體與性染色體數目異常

女性細胞的兩條 X 染色體中，一條在胚胎早期隨機失去活性（X 染色體不活化），在間期細胞核旁濃縮為巴氏體（Barr body）。巴氏體數目＝X 染色體數目減 1，與 Y 染色體無關。

(1) 卵子生成

卵原細胞在胎兒期就進入第一次減數分裂並停在前期（未進入者多退化），成為初級卵母細胞，一直停留到青春期以後。每個週期在 FSH 推動下有一群濾泡開始生長；排卵前的 LH 高峰使初級卵母細胞恢復並完成第一次減數分裂，形成次級卵母細胞與第一極體，再停在第二次減數分裂中期，受精時才完成第二次減數分裂。

(2) 濾泡的「雙細胞—雙促素」模式

• 濾泡膜細胞（theca cell）：受 LH 刺激，由膽固醇合成雄性素，但缺乏芳香環轉化酶。
• 顆粒細胞（granulosa cell，即濾泡細胞）：受 FSH 誘導芳香環轉化酶，把擴散進來的雄性素轉成雌二醇；FSH 也使顆粒細胞增生、分泌抑制素。

因此把睪固酮轉成雌二醇的是濾泡（顆粒）細胞，不是萊氏細胞、卵細胞或濾泡膜細胞。

(3) 排卵機轉

1. 優勢濾泡分泌的雌激素升高到閾值以上並持續一段時間，由負回饋轉為正回饋，引發腦下腺前葉 LH 高峰（LH surge），FSH 也同時上升。單次短暫給予高劑量雌激素不足以誘發排卵。
2. LH 高峰使顆粒細胞黃體化、開始分泌黃體素，卵母細胞恢復減數分裂。
3. 濾泡內前列腺素增加，使局部血管擴張、濾泡液增多；濾泡細胞釋出蛋白分解酵素分解濾泡壁，濾泡破裂而排卵。
4. 排卵後殘留的顆粒細胞與濾泡膜細胞形成黃體（corpus luteum），分泌大量黃體素與雌激素；未受孕時約 2 週後退化為白體（corpus albicans）。

(4) 一個週期的激素變化（以 28 天為例）

比較排卵日與排卵後一天：FSH、LH 從高峰回落，雌激素也短暫下降，只有黃體素因黃體形成而持續上升。

(5) 雌激素與黃體素的作用比較

(1) 受精與著床

受精通常在輸卵管壺腹部；受精卵一面分裂一面移向子宮，約第 4～5 天以囊胚進入子宮腔，約受精後第 6～7 天囊胚的滋養層附著並侵入子宮內膜而著床，此時內膜處於分泌期。

(2) 人類絨毛膜性腺激素（hCG）

hCG 由融合滋養層（syncytiotrophoblast）分泌，滋養層著床於子宮內膜後才開始分泌，是驗孕的依據：血中約在受精後 8～10 天可測得，之後尿液驗孕也呈陽性。hCG 在妊娠前 3 個月內達高峰，之後下降。

• 結構與作用：與 LH 同屬糖蛋白，β 次單元極為相似，與 LH 受體結合，所以化學組成與生理作用都最像 LH。
• 主要功能：維持黃體，讓黃體素與雌激素持續分泌，避免月經來潮；並刺激男胎睪丸分泌睪固酮。
• 黃體—胎盤轉移：妊娠第 2～3 個月起胎盤能自行合成足量黃體素，黃體功能才退場。

(3) 人類胎盤泌乳素與妊娠糖尿病

人類胎盤泌乳素（human placental lactogen, hPL）由融合滋養層分泌，隨胎盤增大而持續上升。hPL 與生長激素相似，具有抗胰島素作用並促進母體脂肪分解，把葡萄糖留給胎兒，也促進乳腺發育。加上黃體素、皮質醇等影響，懷孕中後期胰島素阻抗明顯上升；母體胰島素分泌無法代償時就出現妊娠糖尿病，其中 hPL 是最主要的相關激素。

(4) 懷孕期的激素總覽

• 大量增加：hCG（早期）、hPL、雌激素、黃體素，以及腦下腺分泌的泌乳素（prolactin）。
• 不大量增加：催產素（oxytocin）在懷孕期間血中濃度變化不大，主要在分娩與哺乳時才大量釋放；懷孕末期增加的是子宮的催產素受體。
• 被抑制：高濃度雌激素與黃體素的負回饋使 FSH、LH 降低，懷孕期不排卵。

(1) 分娩

足月時子宮肌層的催產素受體與間隙接合增加。胎頭壓迫子宮頸，神經訊號上傳使腦下腺後葉釋放催產素，催產素促進子宮收縮，收縮又進一步牽拉子宮頸，形成正回饋，直到胎兒娩出。

(2) 泌乳

• 懷孕期：雌激素、黃體素、hPL 與泌乳素使乳腺充分發育，但高濃度雌激素與黃體素拮抗泌乳素對乳腺的作用，所以懷孕時泌乳素雖高卻幾乎不製造乳汁。
• 產後：胎盤娩出後雌激素、黃體素驟降，泌乳素開始發揮作用，乳汁大量生成。
• 吸吮反射：吸吮抑制下視丘多巴胺分泌，泌乳素上升而製造乳汁；同時刺激催產素釋放，使肌上皮細胞收縮而射乳。

(3) 更年期

卵巢濾泡逐漸耗竭，雌激素與抑制素下降，負回饋消失，FSH 明顯上升（升幅大於 LH）。雌激素缺乏造成熱潮紅、骨質流失加快，HDL 下降、LDL 上升，心血管風險逐漸接近男性。