(1) 연구 설계 분류와 내적 타당도 확보 장치

① 실험연구와 관찰연구, 전향적과 후향적

연구 설계 분류는 연구자가 중재나 노출을 직접 배정하는지에 따라 실험연구와 관찰연구로 먼저 갈라진다.

실험연구는 무작위배정 임상시험처럼 연구자가 중재를 부여하고, 관찰연구는 이미 형성된 노출을 그대로 관찰만 한다.

시간 축으로 보면 노출을 먼저 확인하고 결과를 따라가는 전향적 연구와 결과 발생 후 과거 기록을 거슬러 보는 후향적 연구로 나뉜다.

근거 수준은 대체로 실험연구가 관찰연구보다 높고, 전향적 자료가 후향적 자료보다 비뚤림이 적은 방향이다.

② 무작위배정, 배정은닉, 눈가림

무작위배정(randomization)은 알려진 교란변수뿐 아니라 알려지지 않은 교란변수까지 두 군에 고르게 분산시켜 선택비뚤림을 감소시킨다.

배정은닉(allocation concealment)은 다음 배정 결과를 등록 시점까지 감추는 절차이며, 배정 이후를 가리는 눈가림과 목적과 시점이 다르다.

눈가림은 대상자만 가리면 단일눈가림(single blind), 연구자까지 가리면 이중눈가림(double blind)이다.

결과평가자나 분석자까지 가리면 삼중눈가림(triple blind)이며, 수준이 높을수록 측정비뚤림과 위약효과에 의한 과대추정이 감소한다.

③ 대조군 설정과 시험의 목적

대조군 설정은 위약대조와 활성대조로 나뉘며, 유효한 표준치료가 이미 있으면 위약대조는 윤리적으로 제한된다.

우월성 시험은 신약이 대조보다 낫다는 것을, 비열등성 시험은 사전에 정한 마진 이상으로는 나쁘지 않다는 것을 보이려 한다.

동등성 시험은 양방향 마진 안으로 차이가 들어오는지를 확인하며 생물학적동등성 평가가 대표적인 예다.

우월성 입증에 실패한 것이 곧 동등성이나 비열등성 입증은 아니라는 점을 방향까지 못박아 구분해야 한다.

④ 연구 설계 비교표

(2) 평가변수 설정과 분석 집단

① 1차 평가변수와 2차 평가변수, 대리결과변수

1차 평가변수는 표본 크기 산출과 성공 판정의 기준이 되는 주 지표이고, 2차 평가변수는 보조적 근거에 머문다.

대리결과변수(surrogate endpoint)는 혈압이나 당화혈색소처럼 빨리 측정되지만 사망이나 심혈관사건 같은 임상결과를 항상 대변하지는 못하는 한계가 있다.

복합평가변수(composite endpoint)는 사건 수를 늘려 검정력을 증가시키지만 중요도가 낮은 구성요소가 전체 유의성을 끌어올릴 수 있어 해석에 주의한다.

복합평가변수는 구성요소별 결과를 따로 확인하는 방향으로 읽어야 과대해석을 피한다.

② 의도치료분석과 per-protocol 분석

의도치료분석(ITT)은 실제 복용 여부와 무관하게 배정된 대로 분석하여 무작위배정의 이점을 보존하고 효과를 보수적으로 추정한다.

per-protocol 분석은 계획을 지킨 대상자만 포함하므로 효과가 과대추정되기 쉬우나, 비열등성 시험에서는 보조 분석으로 함께 제시한다.

탈락(dropout)이 많거나 두 군에서 비대칭으로 발생하면 탈락비뚤림이 커지므로 탈락 사유와 시점을 확인한다.

결측치 처리는 최종관찰치이월이나 다중대체처럼 방법을 미리 명시해야 하며, 처리 방식에 따라 결론이 뒤집힐 수 있다.

(3) 비뚤림 평가와 근거 종합, 임상시험 운영

① 비뚤림 위험 평가 도구와 교란 보정

비뚤림 위험(risk of bias) 평가 도구는 대상 설계에 따라 달라 무작위배정 임상시험에는 Cochrane RoB 2를 적용한다.

비무작위 중재연구에는 ROBINS-I를, 코호트연구와 환자-대조군연구에는 Newcastle-Ottawa 척도를 쓴다.

교란변수(confounder)는 노출과 결과 모두에 연관되면서 중간매개가 아닌 변수로, 보정하지 않으면 연관성이 과대 또는 과소 추정된다.

보정에는 다변량 분석과 성향점수 매칭이 쓰이며, 성향점수 매칭은 측정된 교란변수만 균형을 맞출 수 있다는 한계가 있다.

코호트연구는 발생률을 직접 구해 상대위험도 곧 위험비(RR)를 산출하고, 환자-대조군연구는 발생률을 알 수 없어 오즈비(OR)로 근사한다.

② 메타분석 해석과 임상시험 단계, 등록 및 보고

메타분석의 forest plot은 개별 연구의 추정치와 신뢰구간을 가로선으로, 통합 추정치를 아래쪽 마름모로 표시한다.

이질성(I²)은 전체 변이 중 연구 간 차이의 비율로 값이 커질수록 이질성이 크고, funnel plot의 좌우 비대칭은 출판비뚤림을 시사한다.

임상시험 단계는 안전성과 용량을 보는 1상, 탐색적 유효성의 2상, 확증적 유효성의 3상, 시판 후 안전성을 보는 4상으로 이어진다.

전 과정은 의약품 임상시험 관리기준(GCP)을 따르며 대상자 보호와 자료 신뢰성 확보가 핵심이다.

임상시험 등록은 ClinicalTrials.gov나 국내 임상연구정보서비스(CRIS)에 사전 등록하고, 보고는 CONSORT 보고지침의 흐름도와 항목표를 따른다.