(1) 공정 밸리데이션의 유형과 기본 원칙

① 예측적 · 동시적 · 회고적 밸리데이션

공정 밸리데이션 유형은 실시 시점에 따라 예측적(prospective), 동시적(concurrent), 회고적(retrospective) 밸리데이션으로 나뉜다.

예측적 밸리데이션은 상업 판매 전에 미리 완료하는 표준 방식이고, 동시적 밸리데이션은 생산과 출하를 병행하며 자료를 쌓는 예외적 방식이다.

회고적 밸리데이션은 과거 배치 자료를 통계적으로 평가하는 방식으로, 현행 기준에서는 원칙적으로 인정되지 않는 방향으로 정리되어 있다.

통상 연속 3배치 이상 실시 원칙을 따르고, 배치 크기는 실제 판매할 상업 규모와 동일하게 설정해야 한다.

② CPP · CQA 도출과 최악조건

중요품질특성(CQA)은 제품이 반드시 지켜야 할 품질 속성이고, 중요공정변수(CPP)는 그 CQA에 유의하게 영향을 주는 공정 인자다.

중요공정변수(CPP)와 중요품질특성(CQA) 도출은 위험평가에서 시작하며, 변동 시 CQA가 규격을 벗어나면 그 인자를 CPP로 분류한다.

최악조건(worst case) 설정과 챌린지 시험은 허용 범위의 상한과 하한으로 공정을 일부러 몰아붙여도 규격을 만족하는지 확인하는 절차다.

③ 공정 밸리데이션 유형 비교표

(2) 제형별 공정 밸리데이션

① 고형제와 홀딩타임

고형제에서는 혼합 균일성(blend uniformity)을 확인해 혼합기 내 위치별 시료의 함량 편차가 작은지 평가한다.

이어 타정이나 충전이 끝난 검체로 함량균일성 평가를 수행해 개별 제형 단위까지 균일한지 확인한다.

혼합 균일성은 벌크 단계, 함량균일성 평가는 최종 제형 단계라는 점에서 검체 채취 시점이 다르다.

홀딩타임(hold time) 밸리데이션은 반제품과 용액 보관 기한을 정해, 그 기간 미생물 증식과 함량 저하가 없음을 입증한다.

② 무균제제와 멸균 밸리데이션

무균제제에서는 배지충전시험(media fill)으로 무균조작 공정을 모의하며, 실시 규모와 판정기준을 미리 정해 둔다.

충전 수량이 5,000개 미만이면 오염 용기 0개를 합격으로 보고, 그 이상 규모에서 오염이 1개 나오면 조사와 재실시를 검토한다(무균제제 GMP 가이드라인 기준).

멸균 밸리데이션은 F₀값으로 습열멸균의 누적 살균 효과를 정량하고, 열분포 시험과 열침투 시험으로 챔버 내 냉점을 찾는다.

생물학적 지시제(BI)로 내열성 포자의 사멸을 확인하며, F₀값이 커질수록 무균보증 수준은 높아지는 비례 관계다.

③ 여과제균과 포장

여과제균 공정의 필터 무결성 시험은 사용 전후에 수행하며 버블포인트 측정과 확산유량 측정이 대표적이다.

버블포인트 값이 규격보다 낮게 나오면 기공이 커졌다는 뜻이므로 불합격 방향으로 판정한다.

포장 밸리데이션에서는 밀봉성과 누출시험으로 용기 폐쇄 완전성이 유지되는지 확인한다.

(3) 지원설비와 컴퓨터시스템

① CSV와 제조지원설비

컴퓨터시스템 밸리데이션(CSV)은 제조와 시험에 쓰이는 소프트웨어가 의도한 대로 작동함을 입증하는 활동이다.

전자기록과 전자서명(Part 11) 요건에 따라 감사추적, 접근권한 분리, 백업 복구 절차를 갖춰야 한다.

제조지원설비인 정제수, 주사용수, HVAC, 압축공기는 밸리데이션 3단계 접근으로 검증한다.

1단계와 2단계에서 각각 수 주간 집중 채수해 변동을 확인하고, 3단계에서 약 1년간 계절 변동까지 포함해 평가하는 순서다.