(1) 유기 불순물과 역치 관리

① 유연물질과 세 가지 역치

유연물질(related substances)은 출발물질, 중간체, 부생성물처럼 제조 과정에서 유래하는 유기 불순물을 포괄한다.

분해생성물은 보관 중 가수분해나 산화로 새로 생기는 물질이라 원료의약품보다 완제의약품에서 더 문제가 된다.

ICH Q3A와 Q3B는 각각 원료의약품과 완제의약품의 불순물 기준을 정하며 보고역치, 확인역치, 안전성확인역치의 세 단계를 둔다.

보고역치를 넘으면 수치를 보고하고 확인역치를 넘으면 구조를 규명하며 안전성확인역치를 넘으면 독성 자료로 정당화해야 하고, 일일최대투여량이 커질수록 적용 역치는 낮아진다.

② 변이원성 불순물과 광학이성질체 순도

니트로사민 등 변이원성 불순물은 ICH M7 체계로 관리하며 일반 유연물질보다 훨씬 낮은 허용섭취량이 적용된다.

광학이성질체 순도는 거울상 이성질체의 약효와 독성이 다를 수 있어 키랄 컬럼을 이용해 따로 시험한다.

잔류용매는 ICH Q3C에서 독성에 따라 등급을 나누고 휘발성을 이용한 헤드스페이스 기체크로마토그래피(headspace GC)로 정량한다.

(2) 무기 불순물과 잔분 및 수분 시험

① 원소불순물과 한도시험

원소불순물은 ICH Q3D에 따라 투여경로별 허용일일노출량을 근거로 관리하고 유도결합플라스마 질량분석(ICP-MS)으로 정량한다.

중금속시험법은 황화물 발색 후 납 표준액과 색을 비교하는 한도시험이고, 비소시험법은 발생시킨 아르신을 정색시켜 표준과 대조한다.

두 고전적 시험은 개별 원소를 정량하지 않고 한도 초과 여부만 판정하므로 ICP-MS 기반 정량과 성격이 다르다.

② 잔분과 수분 관련 시험

강열잔분은 유기물을 태운 뒤 남는 무기물의 양을 보는 시험이고, 회분은 생약을 강열해 남은 총 무기분을 나타낸다.

강열감량은 강열로 날아간 양이고 건조감량은 건조로 줄어든 양이므로 수분과 휘발성 물질을 함께 반영한다.

수분측정(Karl Fischer)법은 물과 요오드의 정량적 반응을 이용하므로 건조감량과 달리 물만 선택적으로 측정한다.

(3) 이물, 미생물과 분석 신뢰성

① 이물, 미생물한도와 분석 신뢰성

이물은 제품에 들어가서는 안 되는 외래 물질을 뜻하며 주사제에서는 불용성이물 검사로 육안 또는 광차단 방식으로 판정한다.

미생물한도시험은 비무균 제제의 총 생균수와 특정 미생물의 부재를 확인하는 시험으로 무균시험과 목적이 다르다.

시스템적합성은 본 시험 전에 장치와 조작이 규정 성능을 내는지 확인하는 절차로 이론단수, 분리도, 반복성을 본다.

상대반응계수는 불순물과 주성분의 검출기 응답 차이를 보정하는 계수이며 1이 아니면 면적을 그대로 쓸 때 함량이 왜곡된다.