(1) 대사 안정성을 높이는 구조 조작

① CYP450 산화 부위 차단

CYP450 산화 부위 차단(불소 · 중수소 치환) : 불소는 C-F 결합이 강해 산화 감소 · 중수소는 결합 절단이 어려워 대사 속도 지연

방향족 수산화 회피는 산화가 잘 일어나는 파라 위치를 치환해 반감기를 늘리는 방법이나, 대사 차단이 지나치면 축적과 약물상호작용 위험이 증가한다.

② 가수분해와 포합 조절

에스터 가수분해 속도 조절은 입체장애를 키워 에스터라제 분해를 늦추거나 반대로 빠르게 하는 것이고, 제1상/제2상 대사와 구조는 관능기를 드러낸 자리에 포합체가 붙는 관계다.

글루쿠론산 포합 부위 조절은 수산기·카복실기의 수와 위치를 바꾸는 방법이며, 친유성-단백결합-반감기의 관계는 친유성이 클수록 단백결합이 증가하고 반감기도 길어지는 방향이다.

③ 대사 조절 전략 요약표

(2) 분포와 투과를 겨냥한 변형

① P-gp 기질성과 BBB 투과

P-gp 기질성 회피는 수소결합 수용체 수와 극성을 줄여 배출펌프에 인식되지 않게 하는 접근으로, 장관 흡수와 뇌 내 농도가 증가하나 중추 부작용 위험도 커진다.

BBB 투과를 위한 PSA · logP 조절은 PSA를 낮추고 logP를 적정 범위로 올리며, 말초 선택성은 반대로 극성기를 더해 뇌 이행을 감소시킨다.

② 프로드러그화

프로드러그화에 의한 흡수 · 표적화 개선은 카복실기를 에스터로 가려 친유성을 올린 뒤 가수분해로 활성체를 내거나, 조직 효소·운반체로 목표 부위에서 활성화시키는 방식이다.

프로드러그 자체는 활성이 없어야 하고 전환이 너무 느리면 노출이 부족해진다.

③ 활성대사체와 반응성 대사체

활성대사체(펙소페나딘, 모르핀-6-글루쿠로나이드) : 테르페나딘의 대사체가 펙소페나딘 · 모르핀-6-글루쿠로나이드는 진통 활성이 있어 신기능 저하 시 축적되어 작용 증가

반응성 대사체 생성 회피는 친전자성 중간체를 만드는 부분구조를 바꾸는 전략이며, 대사에 의한 독성(아세트아미노펜 NAPQI)은 글루타티온이 고갈되면 간손상이 증가한다.