(1) 소수성·전자·입체 파라미터

① 소수성 파라미터 π와 logP

소수성 파라미터 π와 logP에서 logP는 옥탄올/물 분배계수의 상용로그로 클수록 친유성이 높고, π는 치환기가 모분자 logP를 바꾸는 정도라 양수면 친유성 증가, 음수면 감소다.

② 전자 파라미터와 입체 파라미터

Hammett 치환기상수 σm · σp와 반응상수 ρ : σm은 메타, σp는 파라 위치 치환기의 전자 효과 · σ가 양수면 전자끌기, 음수면 전자밀기 · ρ는 그 반응이 전자 변화에 민감한 정도

Taft 입체상수 Es는 값이 작을수록 입체장애가 크고, 몰굴절도(MR)는 부피와 분극성을 반영해 결합부위의 공간 수용력을 본다.

③ 극성 관련 파라미터와 이온화

극성표면적(PSA)은 극성 원자 표면적의 합으로 커질수록 막투과와 뇌 이행이 감소하고, 수소결합 공여/수용체 수가 늘면 친화도는 올라도 경구 흡수는 낮아진다.

pKa와 이온화도는 헨더슨-하셀바흐 관계로 이어져, 약산성 약물은 산성 환경에서 비이온형이 늘어 흡수가 증가하고 약염기성은 반대 방향이다.

④ QSAR 파라미터 정리표

(2) QSAR 모형과 타당성 검증

① Hansch 식과 Free-Wilson 부가모형

Hansch 식(log 1/C = aπ + bσ + cEs + d)에서 C는 일정 반응에 필요한 몰농도라 좌변이 클수록 강한 약물이고, 계수는 다중회귀분석으로 구해 소수성·전자·입체 기여를 뜻한다.

Free-Wilson 부가모형은 위치별 치환기의 활성 기여도를 더해 예측하며 물리화학 상수를 쓰지 않는다.

② 최적 logP와 파라볼릭 관계

최적 logP와 파라볼릭 관계는 친유성이 낮으면 투과 부족, 높으면 조직 분배와 대사 증가로 활성이 감소해 위로 볼록한 곡선이 되는 것이며, π 제곱항을 넣어야 표현된다.

③ 모형 평가와 과적합

결정계수 r²은 학습셋 설명력, 교차검증 q²은 실제 예측력 지표이며, r²이 높은데 q²이 크게 낮으면 과적합을 의심해 학습셋/검증셋과 과적합 여부를 다시 확인한다.

변수 수가 시료 수에 비해 많을수록 과적합 위험이 증가하므로 변수 선택을 절제한다.