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활성 필수구조와 보조기를 나누는 것이 해석의 출발점으로, 필수구조는 최소 골격이라 바꾸면 활성이 급격히 감소하고 보조기는 치환해도 완만하게 변한다.
따라서 구조 변형은 필수구조를 보존하고 보조기를 바꾸는 방향으로 설계한다.
관능기별 활성 기여(-OH, -NH2, -COOH, 할로겐) : -OH는 수소결합으로 친화도 증가·막투과 감소 · -NH2는 양이온화로 이온결합 증가 · -COOH는 결합력 증가·중추 이행 감소 · 할로겐은 친유성과 전자끌기 증가
동족체 계열의 활성 변화(homologous series)는 메틸렌기를 늘릴수록 친유성이 증가해 활성이 오르다가 최적 길이를 넘기면 용해도 저하로 감소하는 곡선이다.
위치 이성질체는 치환기 자리만 달라도 결합 방향이 어긋나고, 기하 이성질체는 시스·트랜스 중 한쪽만 맞으며, 광학 이성질체와 활성은 표적이 카이랄해 한쪽 거울상체만 주로 활성을 낸다.
결합부위 상보성은 크기·모양·전하·소수성이 맞물릴 때 결합 자유에너지가 낮아진다는 개념이다.
강직화에 의한 선택성 향상은 회전 결합을 고리로 묶어 활성 배좌를 고정하는 전략으로, 결합 시 잃는 엔트로피가 감소해 친화도는 증가하고 교차 결합은 감소한다.
부분구조 변경에 의한 부작용 저감은 독성 관여 부위만 바꾸어 약효는 유지하는 접근이다.
| 전략 | 구조 조작 | 활성·물성 방향 |
|---|---|---|
| 보조기 치환 | 친유성기 도입 | 투과 증가, 용해도 감소 |
| 강직화 | 회전결합 고리화 | 선택성·친화도 증가 |
| 부분구조 변경 | 독성 부위만 교체 | 부작용 감소, 약효 유지 |
| 동족체 연장 | 메틸렌기 추가 | 최적 길이 뒤 활성 감소 |
활성 절벽(activity cliff)은 매우 비슷한 두 화합물의 활성이 수십 배 이상 벌어지는 현상으로, 결합에 결정적인 지점이라 최적화 표적이 되지만 회귀모형의 예측력은 떨어뜨린다.
구조 경고(structural alert)와 독성 예측 : 반응성 대사체·유전독성 유발 부분구조 · 니트로방향족 · 방향족 아민 · 마이클 수용체형 이중결합
SAR과 SPR(구조-물성 상관)의 구분은 앞이 활성을, 뒤가 용해도·안정성 같은 물성을 다룬다는 점이다.
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