(1) 라세미체 분할과 비대칭 합성

① 분할과 키랄 보조제

라세미체 분할 : 키랄 산이나 염기로 부분입체이성질체 염을 만들어 용해도 차로 결정화 · 효소적 분할은 리파아제가 한쪽 거울상만 아실화하거나 가수분해

분할은 최대 수율이 50퍼센트에 머물러 재라세미화가 과제이며, Evans 옥사졸리디논 같은 키랄 보조제는 일시 결합해 한쪽 면 공격을 유도한 뒤 제거된다.

② 비대칭 촉매와 키랄 풀

비대칭 수소화 : Noyori가 개발한 BINAP-Ru 촉매 · 케톤과 올레핀에서 높은 입체선택성

Sharpless 비대칭 에폭시화는 타이타늄과 주석산 에스터로 알릴 알코올을 한쪽 에폭사이드로 바꾸고, 프롤린 같은 유기촉매는 금속 없이 엔아민을 거쳐 알돌형 반응의 입체를 제어한다.

키랄 풀 전략(chiral pool)은 아미노산이나 당처럼 이미 광학활성인 천연물을 출발물질로 삼는다.

③ 광학순도의 평가

거울상체과잉률(ee)은 두 거울상 이성질체 양의 차를 총합으로 나눈 백분율로 클수록 목적 이성질체가 우세하고 100퍼센트면 단일 거울상체다.

키랄 고정상을 쓰는 키랄 HPLC 확인으로 두 봉우리를 분리해 ee를 측정한다.

(2) 원료의약품 GMP와 불순물 관리

① GMP 체계와 불순물 분류

원료의약품 GMP(ICH Q7)에 따라 공정과 문서, 변경관리를 운영한다.

공정 유연물질은 출발물질·시약·중간체에서 유래하고 분해생성물은 보관 중 변질로 생긴다.

분해생성물 관리(ICH Q3A)는 보고·확인·규명 한계를 규정 · 잔류용매 ICH Q3C 1~3군은 1군 회피·2군 노출 제한·3군 저독성 · 원소불순물 ICH Q3D는 투여경로별 허용 1일 노출량

② 변이원성 불순물과 그린화학

변이원성 불순물은 ICH M7이 구조 경고와 독성학적 우려의 역치로 관리하며, 대표 사례인 니트로사민은 이차 아민과 아질산염에서 생기므로 두 원인을 함께 차단한다.

수율은 실제 생성물을 이론량으로 나눈 비율, 원자경제성은 반응물 질량 중 목적물에 남은 비율이며, 그린화학은 유해 용매와 폐기물을 감소시키고 원자경제성을 증가시키는 재설계다.

③ 불순물 관리 가이드라인 정리표