헤테로고리 화합물과 주요 의약품의 합성 | 마이메르시 MyMerci
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헤테로고리 화합물과 주요 의약품의 합성

4. 헤테로고리 화합물과 주요 의약품의 합성

(1) 헤테로고리의 성질과 고전적 합성법

① 오원환 방향족 헤테로고리

피롤 · 퓨란 · 티오펜은 헤테로원자의 비공유전자쌍이 참여해 여섯 전자를 채운 방향족이며, 벤젠보다 전자가 풍부해 친전자성 치환 반응성이 증가하고 주로 2번 위치에서 치환된다.

반응성은 피롤이 퓨란보다, 퓨란이 티오펜보다 크고, 1,4-다이카보닐에 암모니아·산·황 시약을 각각 작용시켜 얻는다.

② 이미다졸과 티아졸

이미다졸은 두 질소 중 하나만 전자쌍을 고리에 내주므로 나머지 질소가 뚜렷한 염기성을 띠고, 티아졸 합성은 알파 할로케톤과 티오아마이드를 축합하는 Hantzsch 방식이 대표적이다.

이미다졸 고리는 항진균제에, 티아졸 고리는 비타민 B1과 일부 세팔로스포린 측쇄에 있다.

③ 육원환과 축합 헤테로고리

피리딘은 질소의 전자쌍이 고리 평면에 남아 염기성을 띠고 친전자성 치환에는 비활성이다.

퀴놀린(Skraup 합성)은 아닐린과 글리세롤을 황산·산화제 아래 가열 · 이소퀴놀린(Bischler-Napieralski)은 베타 페닐에틸아마이드의 탈수 고리화 · 인돌(Fischer 인돌 합성)은 아릴하이드라존의 자리옮김과 암모니아 이탈

(2) 대표 의약품 골격의 제조 경로

① 바비투르산·벤조다이아제핀·설폰아마이드

바비투르산 골격은 요소+말론산에스터를 알콕사이드 염기 아래 축합해 만든다.

벤조다이아제핀 골격 형성은 2-아미노벤조페논 유도체와 글리신 유도체를 축합해 칠원환을 닫고, 설폰아마이드는 클로로설폰화→아민화 두 단계로 제조한다.

② 해열진통제와 국소마취제

아스피린은 살리실산 아세틸화로 페놀성 수산기를, 아세트아미노펜은 p-아미노페놀 아세틸화로 아미노기를 아실화해 위치가 서로 다르다.

에스터형 국소마취제는 p-아미노벤조산 에스터화로 만들며 벤조카인이 대표 예다.

③ 항생제와 스테로이드 골격

β-락탐계 반합성은 발효 산물을 가수분해해 6-APA와 7-ACA 핵을 확보한 뒤 원하는 측쇄를 아실화하는 전략이다.

퀴놀론계 골격 합성은 아닐린 유도체에 말로네이트를 붙이고 고리를 닫아 4-퀴놀론을 만들며, 스테로이드 골격의 부분합성은 천연물 사포게닌에서 출발해 전합성보다 경제성이 유리하다.

④ 주요 의약품 골격 합성 요약표

의약품·골격출발물질핵심 반응
아스피린살리실산아세틸화
아세트아미노펜p-아미노페놀아세틸화
벤조카인류p-아미노벤조산에스터화
바비투르산요소·말론산에스터축합 고리화
설폰아마이드방향족 고리클로로설폰화 후 아민화
베타 락탐 반합성6-APA, 7-ACA측쇄 아실화

📌 실전 체크 포인트!

감별: 아스피린은 살리실산의 수산기 아세틸화, 아세트아미노펜은 p-아미노페놀의 아미노기 아세틸화로 대상 관능기가 다르다.

암기 대구: 퀴놀린은 Skraup, 이소퀴놀린은 Bischler-Napieralski, 인돌은 Fischer 합성으로 짝을 지어 외운다.

방향: 오원환 피롤·퓨란·티오펜은 전자가 풍부해 친전자성 치환이 촉진되지만 피리딘은 억제된다.

순서: 설폰아마이드는 클로로설폰화가 먼저이고 아민화가 나중이며 순서를 바꿔 외우면 오답이 된다.

수치: 베타 락탐 반합성 핵은 페니실린계가 6-APA, 세팔로스포린계가 7-ACA로 숫자와 계열을 함께 기억한다.

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