(1) QSAR과 리간드기반 접근

① 정량적 구조활성상관(QSAR) 회귀식과 3D-QSAR

정량적 구조활성상관(QSAR) 회귀식은 파라미터와 활성값을 연결하며, 계수 부호가 양수면 활성 증가, 소수성 항이 이차식이면 최적 소수성이 존재한다.

3D-QSAR(CoMFA, CoMSIA) : CoMFA는 입체장·정전기장 · CoMSIA는 소수성과 수소결합 필드로 급변 완화

② 파마코포어 모델링과 가상 스크리닝

파마코포어 모델링은 공통 특징점과 거리 제약으로 질의를 만들고, 가상 스크리닝은 계산으로 걸러 실험 대상과 비용을 감소시킨다.

구조기반 설계(SBDD)는 표적 삼차원 구조로, 리간드기반 설계(LBDD)는 리간드 정보로 접근하며, 3D-QSAR은 분자 정렬에 좌우된다.

(2) 구조 확보와 시뮬레이션

① X선 결정구조 · cryo-EM 구조 활용 · 호몰로지 모델링

X선 결정구조는 분해능이 높으나 막단백질은 결정화가 어렵고, cryo-EM 구조 활용으로 큰 복합체와 막수용체를 얻어 SBDD 범위가 증가했다.

호몰로지 모델링은 유사 서열 단백질을 주형으로 삼으며 서열 유사도가 감소하면 신뢰도도 감소한다.

② 분자도킹과 스코어링 함수 · 분자동역학(MD) · 결합자유에너지 계산(FEP)

분자도킹과 스코어링 함수는 결합 배좌를 탐색해 점수를 매기나 용매와 엔트로피 단순화로 정확도가 낮아 실험 검증이 필요하다.

분자동역학(MD) 시뮬레이션은 단백질 유연성과 수화를 반영하고, 결합자유에너지 계산(FEP)은 정밀하나 비용이 크게 증가한다.

(3) 예측 모델과 인공지능 활용

① in silico ADMET 예측 · 기계학습 · 생성모델 기반 분자설계

in silico ADMET 예측은 구조로부터 흡수·분포·대사·배설과 독성을 추정해 불리한 후보를 거른다.

기계학습은 축적 데이터로 활성과 물성을 예측하나 학습 범위 밖에서는 신뢰도가 감소하고, 생성모델 기반 분자설계는 새 구조를 만들어 탐색 공간을 증가시킨다.

계산 결과는 가설이므로 합성과 생물학적 검증이 필요하다.